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Línea Investigación Drs. Eugenio Arteaga, Paulina Villaseca y Marcelo BianchiNuestro interés es el estudio del climaterio femenino y otros aspectos de lendocrinología ginecológica. En el primer aspecto,con financiamiento Fondecyt, hemos comunicado los efectos de la terapia hormonal de reemplazo sobre el perfil lipídico y la sensibilidad insulínica. Un aspecto especialmente interesante ha sido el potencial efecto antioxidante de varios compuestos utilizados en la postmenopausia. Nuestros estudios, in vitro, comprueban que los estrógenos, incluyendo al estriol que tiene una débil acción biológica, son potentes antioxidantes de LDL; las progestinas, naturales o norderivadas, en cambio, no tienen acción pro ni antioxidante (Menopause 1998:1:16-23) En este mismo modelo, los estrógenos son 10-100 veces mas potentes como antioxidantes que la vitamina E, de extendido uso en clínica (Menopause 2000;7:112-116). Asimismo, los fitoestrógenos demostraron una débil potencia antioxidante, a excepción del flavonoide quercetina que fue altamente efectivo, alrededor de 8 veces superior al efecto de estradiol (Climacteric 2004, aceptado para publicación). Finalmente, el Raloxifeno, un compuesto clasificado como SERM, también demostró ser un muy potente antioxidante de LDL, superior al estradiol (Menopause 2003;10:142-146). En mujeres postmenopáusicas demostramos que la THR combinada no sólo aumenta la concentración plasmática de HDL, sino que además incrementa el transporte reverso de colesterol mediado por HDL. Este estudio se realizó in vitro utilizando células Fu5AH (Metabolism 2002;51:1410-1417) Respeco a otros aspectos de endocrinología ginecológica hemos demostrando una alta prevalencia de resistencia insulínica (87%) en mujeres con Síndrome de Ovarios Poliquísticos. El tratamiento de estos casos con un anticonceptivo que contiene ciproterona demostró una notoria mejoría de la hiperandrogenemia sin deterioro evidente de la sensibilidad insulínica.. (J European Contracep 2004) Línea Investigación Dra. Carmen CampinoEn los últimos años nos hemos dedicado a estudiar los mecanismos que modulan la infertilidad durante la lactancia. Hemos encontrado una asociación entre la magnitud de la hiperprolactinemia y la longitud de la amenorrea de la lactancia. Nuestros estudios muestran que las mujeres (en lactancia exclusiva) que cursaran con amenorreas de lactancia de mas de 6 meses tienen prolactina (PRL) mas alta y estradiol mas bajo que aquellas que recuperaran sus reglas antes de los 6 meses después del parto ya a las 38 semanas de gestación, sugiriendo que la longitud de la amenorrea de la lactancia quedaría determinada al final del embarazo. Es posible que la asociación entre hiperprolactinemia y amenorrea se deba a una acción directa de la PRL sobre el ovario. Recientemente hemos detectado en ovarios de hembra Cebus Apella (primate del nuevo mundo con un aparato reproductor similar al de la mujer) la expresión del mRNA y de la proteína correspondiente a la isoforma larga del receptor de PRL. En condiciones basales las concentraciones de PRL en plasma tienen un ritmo circadiano cuya amplitud cambia en el proceso reproductivo. Su concentración es máxima durante la noche y mínima al medio día. Nuestros resultados también muestran que en las nodrizas hasta los 3 meses postparto, la respuesta nocturna (2400 horas) de la PRL a la succión es significativamente mayor que la observada a las 0800 horas, donde prácticamente no se observa. Uno de los aspectos que estudiaremos en nuestro proyecto Fondecyt actual N° 1030425 (inicio marzo 2003) es la expresión de los mRNA de algunos genes reloj (bmal1, per2 y clock) en la hipófisis de Cebus Apella como un posible oscilador periférico y su asociación con las concentraciones plasmáticas de PRL. Línea de investigación tiroides y psiquiatría: Drs. Carlos Fardella, Sergio Gloger, Sergio Valdivieso, Cristián Carvajal, Lorena Mosso.Esta línea estudia el impacto de la enfermedad tiroidea en pacientes con trastornos del ánimo. Incluye estudios de prevalencia de enfermedad tiroidea en distintos tipos de enfermedad psiquiátrica, así como también estudia el efecto de la hormona tiroidea en el sistema nervioso central, y las interacciones entre psicofármacos y función tiroidea. En cuanto a la prevalencia, nuestro grupo evaluó en forma sistemática la función tiroidea de pacientes consultantes a un centro de atención psiquiátrica ambulatoria. Este estudio, realizado en población chilena, demostró una alta prevalencia de hipotiroidismo en consultantes por episodios de depresión y crisis de pánico, superior al 10% de la muestra, afectando principalmente a mujeres en edad laboral. La asociación entre disfunción tiroidea y patología emocional se incrementa cuando se evalúa a sujetos que han experimentado mala o nula respuesta al tratamiento psicofarmacológico. En nuestra casuística el diagnóstico de hipotiroidismo llegó a duplicarse, alcanzando cifras cercanas al 25% de la muestra, en pacientes seleccionados. La importancia del diagnóstico precoz de una disfunción tiroidea radica en el positivo impacto que suele tener el tratamiento de la disfunción tiroidea sobre la evolución del cuadro anímico. Asimismo, puede llevar aparejada una disminución en el número y dosis de psicofármacos utilizados, una mejoría de los parámetros lipídicos y de potenciales alteraciones cardiovasculares u otras anomalías que también suelen estar asociadas a la enfermedad tiroidea, tanto clínica como subclínica. En el cerebro, la acción de hormonas tiroideas a nivel nuclear consiste en la modulación génica de varias familias de proteínas, algunas de ellas implicadas en la fisiopatología de los trastornos del ánimo. También es clara su influencia en los sistemas de neurotransmisión serotoninérgica y noradrenérgica, a través de los cuales se ejecuta la acción de la mayoría de los antidepresivos actualmente en uso. Así, psicofármacos y hormonas tiroideas podrían actuar en forma sinérgica en el sistema nervioso central potenciándose entre sí. Por otra parte, nuestro grupo ha detectado pacientes depresivos que parecen tener resistencia a hormonas tiroideas, lo cual los haría requerir macrodosis de la hormona para alcanzar el eutiroidismo. Es probable que las respuestas a estas interrogantes se encuentren con estudios clínicos y básicos de "binding" y en ensayos específicos para hormonas tiroideas y sus receptores, tanto centrales como periféricos, lo que en la actualidad estamos llevando a cabo. Linea de Investigacion Hipertension Arterial Drs. Carlos Fardella, Lorena Mosso, Cristián Carvajal.Esta línea de investigación se inició hace una década y está destinada a evaluar mecanismos y genes potencialmente involucrados en la génesis de la variedad hiporreninémica de la HTA esencial. En los proyectos Fondecyt 1980999 y 101035 detectamos una alta prevalencia de la variedad hiporreninémica de la HTA esencial que alcanzaba al 20% del total de sujetos evaluados. Estudios en este grupo de pacientes nos llevaron a establecer que aproximadamente un 40% de los casos correspondían a hiperaldosteronismos primarios normokalémicos noreconocidos, y cuyo diagnóstico fue posible gracias a la determinación rutinaria en todos los hipertensos de aldosterona, renina y su relación. Además, dimos las pautas para masificar estas mediciones al simplificar los requerimientos necesarios para la toma de renina, a la vez que optimizamos la medición de ésta para valores bajos. También demostramos la efectividad de test específicos para certificar hiperaldosteronismo, y en muchos casos su origen, como ocurre en la variedad supresible por glucocorticoides. Paralelamente a esto incorporamos nuevas tecnologías para el estudio bioquímico del hiperaldosteronismo como la medición de 18OH-cortisol y avanzamos en su identificación genético-molecular que permitirán no sólo el diagnóstico etiológico de la afección sino que también el tratamiento y consejo genético de las familias afectadas. En el proyecto Fondecyt 1011035 demostramos que un diagnóstico alternativo lo constituyen las alteraciones a nivel de la enzima 11ßHSD2, cuyos casos fueron pesquisados a través de la elevación de la relación cortisol/cortisona en plasma (la determinación de cortisona fue desarrollada en nuestro laboratorio para el cálculo de la relación) y están siendo confirmados a través del estudio molecular de ellos. También evaluamos la posibilidad de que alteraciones en la biosíntesis de glucocorticoides, como ocurre en los déficit de 11b y de 17a -hidroxilasa suprarrenal o defectos en el canal renal de sodio pueden explicar otros casos de HTA hiporreninémica. Nuestros datos apuntan a que alrededor de un 15% de los sujetos estudiados podrían explicar su HTA por alguno de los mecanismosl aquí expuestos. En la actualidad estamos desarrollando el Proyecto Fondecyt 1040834, destinado a evaluar el impacto del cortisol en el desarrollo de HTA hiporreninémica. Estudios preliminares demuestran que alrededor de un 7% de hipertensos hiporreninémicos presentan elevación del cortisol libre urinario. Más aún, la totalidad de estos pacientes presentaban niveles suprimidos de renina y muy bajos de aldosterona plasmática, lo que avala aún más el fenotipo propuesto para el síndrome de resistencia parcial de glucocorticoides o una hiperproducción adrenal primaria de cortisol como se observa en el sindrome o enfemedad de Cushing subclínica. En relación al receptor de mineralocorticoides, las evidencias para sustentar una alteración a este nivel son indirectas, planteables como una explicación lógica ante sujetos que presentan niveles muy bajos de renina y aldosterona en ausencia de los cuadros previamente descritos. Línea Investigación Dr. Gilberto GonzálezDesde hace una década el área del metabolismo óseo y mineral, especialmente el manejo clínico de pacientes con osteoporosis, litiasis urinaria, hiperparatiroidismo e hipovitaminosis D, han sido los principales temas de investigación del Dr. González. Así por ejemplo, en los últimos 4 años el Dr. González ha liderado varios proyectos en población sana destinados a caracterizar la prevalencia del déficit de vitamina D en Chile. Estos estudios, corresponden, en su calidad de tutor, a proyectos financiados por el Concurso de Residentes de nuestra Facultad, y también al Concurso 2003 de la Sociedad Chilena de Endocrinología y Metabolismo. Como resultado de estos estudios, se logró establecer los valores normales para población adulta chilena del 25(OH)D, principal metabolito de vitamina D utilizado para el diagnóstico de deficiencia de vitamina D;. Además, se ha demostrado que la hipovitaminosis D es una carencia nutricional muy extendida en la población adulta chilena sana, especialmente en las adultas mayores y en época de invierno, donde puede afectar hasta más del 80% en el caso de los que residen en Santiago. El año 2004, y en un trabajo multicéntrico nacional con participación de coinvestigadores desde Arica a Punta Arenas, se logró demostrar también que la Hipovitaminosis D ocurre al final del invierno en forma mayoritaria en las adultas mayores sanas residentes de Coquimbo al sur, existiendo sólo variabilidad geográfica para esta deficiencia entre lo que ocurre en Arica (16% de Hipovitaminosis D) y el resto del país. Desde Coquimbo al sur (entre 61% a 91%), sin diferencias significativas entre las distintas ciudades estudiadas de esta zona. El subgrupo de adultas mayores donde se concentrara mayormente la hipovitaminosis D detectada, es también el de mayor riesgo para sufrir osteoporosis y el disponer de esta información en nuestro país, apoya el desarrollo de políticas de fortificación en la dieta o de suplementación farmacológica con vitamina D. Actualmente, el Dr. González está estudiando estas estrategias de intervención. Línea Investigación Dr. José Adolfo RodríguezDesde 1990 hemos participado en diversos estudios internacionales para desarrollar nuevos recursos terapéuticos en el campo de la osteoporosis. Como resultado de ello hemos estudiado a más de 1000 pacientes chilenas, lo que nos ha permitido obtener datos sobre la frecuencia de osteoporosis (Rev. Med. Chile 1994; 122:372-377), estudiar la dispersión de valores de la vitamina D (Rev. Med. Chile 2001; 129:849-852) y estimar la frecuencia de fracturas vertebrales en nuestras mujeres postmenopáusicas. Estos estudios nos han permitido colaborar al desarrollo dek uso de alendronato (N. Engl. J. Med. 1995; 333:1437-1443) en la prevención (Ann. Intern. Med.1998;128:255-261; J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000; 85:1492-1497) y tratamiento (J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000; 85:3109-3115; N Engl J Med 2004; 350:1189-1199) de la osteoporosis postmenopáusica y de la osteoporosis por glucocorticoides .( N. Engl. J. Med. 1998; 339:292-299; Arthritis & Rheumatism 2001; 44:201-211). Actualmente estamos conduciendo un estudio sobre el uso de SERMs en el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica y prevención de fracturas vertebrales. Proyectos de investigación y de docenciaProyectos Fondecyt
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