DAÑO HEPATICO POR ALCOHOL

FOCALIZACION DEL TEMA

La ingesta exagerada de alcohol tiene factores condicionantes complejos (genéticos, psicológicos, sociales y económicos) así como también efectos nocivos individuales y sociales. Algunos de estos efectos son consecuencia de la ingesta aguda (accidentes, agresiones, inasistencia, etc.) y otros se producen por la ingesta crónica. En este último caso se afectan varios órganos, destacándose el del hígado por su gravedad y frecuencia.

CONTENIDOS DE LA CLASE

1. El espectro clínico de la enfermedad hepática por alcohol, desde el daño inaparente o subclínico hasta la insuficiencia hepática descompensada.
2. Descripción del metabolismo hepático del etanol y de los mecanismos patogénicos del daño hepático.
3. Integración de aspectos clínicos, epidemiológicos, bioquímicos e histopatológicos que permiten conocer el origen y curso de la enfermedad hepática por alcohol.

OBJETIVOS ESPECIFICOS

1. Reconocer la enfermedad hepática por alcohol, especialmente en sus etapas más tempranas.
2. Conocer los factores que determinan su origen y curso.
3. Valorar la importancia de la abstinencia.
4. Considerar la importancia de los factores desencadenantes o agravantes de la enfermedad.

IMPORTANCIA DEL PROBLEMA

• 7.44 litros/persona/año: quinto lugar en Latinoamérica y el Caribe.
• 10% de bebedores excesivos (>100 ml de etanol/día y >1 intoxicación/mes) y 5% de alcohólicos (+dependencia).
• Más frecuente en hombres. Inversamente proporcional al estado socioeconómico. Iniciación a edad más temprana que en el pasado.
• Causa directa del 7% e indirecta de 38% de las altas hospitalarias.
• Costos directos e indirectos de US $1800 millones/año.
• La cirrosis ocupa el sexto lugar como causa de muerte. La interacción de factores demográficos con factores epidemiológicos permiten pronosticar que se mantendrá en el 5-6% de la mortalidad de adultos (±4000 en 1992; ±8000 en 2020).

EFECTOS DEL ALCOHOL SOBRE EL HIGADO

Partiendo de la observación básica que personas que abusan del alcohol en forma prolongada pueden enfermar y morir por el daño de su hígado, surgen interrogantes como:

• ¿Cómo el alcohol daña el hígado?
• ¿Qué cantidad y por cuánto tiempo?
• ¿Qué factores hacen que haya mayor o menor riesgo?
• ¿Por qué las mujeres son más susceptibles?
• ¿Qué factores favorecen o aceleran el daño?
• ¿Cuál es el curso de la enfermedad y que recursos existen para modificarlo?
• ¿Cuál es la magnitud de este problema en Chile?
• ¿Cuáles son los grupos más vulnerables o afectados?
• ¿Qué factores generan este problema, cómo modificarlos?

La respuesta a estas preguntas puede buscarse en tres fuentes: la observación clínica, la investigación biológica y la epidemiología.

En primer lugar, describiremos la enfermedad hepática por alcohol. Luego, buscaremos las claves de su patogenia y curso.

ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL

Postulados básicos

• Evoluciona en forma solapada y lenta hasta que aparecen los signos del daño hepático crónico y de sus secuelas: Importancia de su sospecha y detección oportuna.
• Posée un perfil de características histopatológicas, clínicas y de laboratorio que va perdiéndose en las etapas más tardías de la enfermedad, donde predomina el cuadro más inespecífico de daño hepático crónico.
• Su curso depende fundamentalmente de la persistencia o no de la ingesta de alcohol. Los efectos de la intervención (lograr la abstinencia) rinden resultados mucho más rápidos que las intervenciones para reducir la hipertensión, la hipercolesterolemia y el consumo de tabaco.

LESIONES PRODUCIDAS POR EL ALCOHOL EN EL HIGADO

• Existen tres tipos de lesiones, que pueden encontrarse en forma aislada, pero que generalmente se encuentran coexistiendo en diversas combinaciones:
  • esteatosis
  • hepatitis alcohólica
  • fibrosis/cirrosis
• Suele haber una secuencia (y superposición) hepatitis-fibrosis-cirrosis. La esteatosis puede también, con menor frecuencia, progresar hacia la cirrosis.
• Las lesiones histológicas de hepatitis alcohólica son las únicas propias de la enfermedad hepática por alcohol y también las que tienen mayor significado para el pronóstico.
  • Hepatitis alcohólica (histológica):
    1. Daño de hepatocitos: hinchados, cuerpos hialinos de Mallory, mitocondrias gigantes, esteatosis.
    2. Infiltrado inflamatorio: pmn alrededor hepatocitos lesionados.
    3. Fibrosis: pericelular, colgenización del Disse, perivenular central.
• Utilidad de la biopsia hepática: como elemento de diagnóstico y de pronóstico. En su indicación debe considerarse cuidadosamente el factor riesgo/beneficio.

CLINICA DE LA ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL

• Las manifestaciones precoces, en las que predomina la hepatitis alcohólica tienen un rango de presentación que va del caso inaparente a aquél que progresa rapidamente a la muerte. En la mayoría de los casos los síntomas y signos son escasos e inespecíficos.
• La detección precoz depende de una adecuada sospecha y búsqueda de elementos confirmatorios en dos tipos de pacientes:
  1. el bebedor exagerado conocido;
  2. en el paciente que consulta por otra causa, o con síntomas vagos, en los cuales hay datos anamnésticos y/o hallazgos del examen físico y de los tests habituales de laboratorio.
• En los estadíos más avanzados el cuadro es florido, con la superposición de elementos propios y los que resultan del daño hepático crónico.

Detección precoz de manifestaciones inespecíficas

• Hallazgos clínicos: hipertensión arterial leve, infecciones a repetición, arritmias, dispepsia, hipertrofia parotídea, hepatomegalia.
• Hallazgos de laboratorio: aumento de volumen corpuscular medio, del ácido úrico, de los triglicéridos, del C-HDL, de las transaminasas.

   

Hepatitis alcohólica (clínica)

• Fatiga, anorexia, nauseas, baja de peso, molestia o dolor en HD, fiebre inexplicada. PA baja, circulación hiperdinámica, hepatomegalia, arañas vasculares, ictericia, leucocitosis. Frecuentes infecciones intercurrentes.
• En algunos casos hay insuficiencia hepática grave, que puede ser mortal.

   

Daño hepático crónico descompensado

• Aparecen manifestaciones de insuficiencia hepática descompensada y de hipertensión portal. Suelen persistir signos asociados a la hepatitis alcohólica.

   

El laboratorio en el daño hepático por alcohol

• El laboratorio es importante en el diagnóstico:
  1. sospecha, por alteraciones en exámenes rutinarios
  2. confirmación de la ingesta exagerada crónica
  3. comprobación de daño hepático
  4. diagnóstico diferencial con otras patologías del hígado.

  Hay dos preguntas fundamentales:

• ¿está bebiendo en cantidades peligrosas?
  La respuesta se busca mediante marcadores de ingesta exagerada crónica.
• ¿es el alcohol u otra la causa de su enfermedad?
  Se utiliza tests para el diagnóstico diferencial del daño hepático.

   

Marcadores de ingesta exagerada crónica

• Exámenes rutinarios: aumento de triglicéridos, uricemia, colesterol HDL.
• Macrocitosis
  • VCM aumentada: fácil de determinar, inespecífica.
  • otras causas: déficit vit B12 y ác. fólico enfermedad hepática, antiepilépticos, cigarrillo, menopausia.
    • poco específicos, pero de uso habitual; permiten sospechar ingesta exagerada
• GGT (gamma-glutamil-transferasa)
  • aumenta con consumo crónico, antes del desarrollo de daño hepático
  • no aumenta con la ingesta aguda
  • no aumenta en todos los bebedores exagerados
  • no hay correlación con cantidad de ETOH
  • vida media de descenso en abstinencia: 26 días
  • también aumenta en la obstrucción biliar y otras alteraciones hepática
  • puede aumentar con drogas antiepilépticas, anticoagulantes y barbitúricos
    • el mejor marcador disponible para el segumiento del paciente con daño hepático por alcohol.
• Transferrina decarboxilada.
  • buena sensibilidad y excelente especificidad para ingesta exagerada (>60g).
  • aumenta con ingesta reciente (no detectable después de 3 semanas de abstinencia).
  • valor predictivo negativo muy alto en pacientes con daño hepático (para descartar origen alcohólico).
  • aún no está disponible para uso rutinario.
    • el mejor marcador de ingesta exagerada reciente.

   

Marcadores de daño hepático por alcohol

• ASAT/ALAT (SGOT/SGPT)
  • relación > 2 sugiere daño hepático por ETOH.
  • SGOT debe ser menor de 300 mU/ml.
    • marcador poco sensible, pero bastante específico de hepatitis alcohólica.

PATOGENIA DEL DAÑO HEPATICO POR ALCOHOL

Postulados básicos

• La toxicidad hepática del etanol está ligada en parte a su metabolización en los hepatocitos y en parte a un desbalance de las interrelaciones entre los distintos grupos celulares del hígado.
• Existen otros factores que colaboran a la generación y progreso del daño hepático por alcohol.

   

METABOLISMO HEPATICO DEL ETANOL.

El hepatocito posee tres vías metabólicas para el etanol, cada una de ellas localizada en un distinto compartimento subcelular (ver esquema):

• ADH (alcohol dehidrogenasa), en el citosol
• sistema oxidativo microsomal, en el retículo endoplásmico liso.
• catalasa, en los peroxisomas.

El producto metabólico de cada una de estas vías es el mismo: el acetaldehido. En cada vía, el receptor de las moléculas de hidrógeno es diferente, así como también las consecuencias metabólicas.

El acetaldehido es oxidado a acetato en las mitocondrias del hepatocito. El acetato difunde a la sangre y es metabolizado en los tejidos perifericos a CO2 y agua.

 

Vías Metabólicas Oxidativas del Etanol

1. Vía ADH.

Características

• Su función es metabolizar la pequeña cantidad de alcohol que se ingiere en alimentos fermentados o por fermentación en el intestino.
• Tiene alta afinidad, pero baja capacidad: metaboliza la mayor parte del alcohol, cuando su concentración sanguínea es baja.
• No es inducible: no hay adaptación.
• Mayor concentración en la periferia del acino.
• También existe en el estómago y el riñón.
• La oxidación mediada por ADH produce acetaldehido, transfiriendo hidrógenos al cofactor NAD, que es convertido a su forma reducida NADH.

ADH gástrica: importantes implicancias.

• Alto Km: es efectiva a alta concentración de alcohol; influyen la graduación del alcohol y su dilución con alimentos.
• Disminuye la biodisponibilidad del alcohol: barrera protectora en bebedores moderados.
• Efecto del ayuno: vaciamiento gástrico rápido, con menor efecto protector de la enzima gástrica.
• Disminuye en gastrectomía, alcohólicos, medicamentos (aspirina, bloqueadores H2,) y con la edad.

Efectos metabólicos del exceso de NADH (ver esquema):

• La gran cantidad de equivalentes reductores sobrepara la capacidad del hepatocito para mantener la homeostasis redox y se producen numerosas alteraciones metabólicas:
  • hiperlacticidemia: contribuye a la acidosis y reduce la capacidad del riñón para excretar ácido úrico.
  • hiperuricemia: a lo anterior se suma el aumento de la síntesis de purinas.
  • hipoglicemia: bloqueo de la neoglucogénesis por substracción del piruvato.
  • aumento de la síntesis de triglicéridos:
    1. aumento del ¶-glicerofosfato y
    2. aumento de la síntesis de ácidos grasos.
  • ketosis: aumento de ketonas en la mitocondria por exceso de ácidos grasos y depresión del ciclo cítrico por déficit de NAD.
  • aumento del consumo de oxígeno por la mitocondria: los H2 en exceso provenientes del alcohol son transferidos a la cadena de transporte de electrones.

2. Vía sistema oxidativo microsomal

Características

• Es el sistema de oxidación del alcohol que posée capacidad adaptativa: el consumo prolongado de etanol determina la inducción de una P450 (CYP2E1) específica (5-10 veces).
• Una vez inducido, el sistema oxidativo microsomal constituye la vía metabólica principal cuando la concentración sanguínea de alcohol es alta: si bien el etanol tiene una mayor afinidad por la ADH, ésta se satura rapidamente.
• La oxidación de alcohol en el sistema microsomal produce acetaldehido, mediante la transferencia hidrógenos al cofactor NADP, que es convertido a su forma reducida NADPH.
• La proliferación del retículo endoplásmico liso por consumo prolongado de alcohol es mayor en la periferia del acino.

Interacción del alcohol con otros substratos del sistema microsomal:

• La inducción microsomal por consumo prolongado de alcohol no sólo aumenta la oxidación del alcohol, sino también aumenta el metabolismo de muchos otros susbstratos microsomales, particularmente medicamentos.
  • Esto determina una menor efectividad de la dosis habitual de los medicamentos (cumarínicos, fenitoína, tolbutamida, benzodiazepinas, propranolol, rifampicina, etc.), efecto que se prolonga días o semanas después de la suspensión de la ingesta de alcohol.
• En contraste, la ingesta aguda de alcohol inhibe el metabolismo hepático de los medicamentos, por competencia en un proceso común con el citocromo P450.
  • Así, por ejemplo, la combinación de alcohol y tranquilizantes produce una aumento de la concentración sanguínea de la droga.

Aumento de la toxicidad y potencialidad carcinogénica de los xenobióticos:

• El alcohol potencia la capacidad del sistema microsomal de generar moléculas intermediarias del oxígeno con capacidad reactiva, tal como los radicales superóxidos.
• Favorece también la activación de xenobióticos a metabolitos tóxicos, aumentando la toxicidad de substancias tales como el tetracloruro de carbono y el benceno y de drogas tales como el halotano, el paracetamol, la isoniacida, etc.
• Existe asociación entre el abuso del alcohol y una mayor incidencia de cánceres de las vías respiratoria y digestiva altas, sitios de entrada del tabaco y carcinógenos de la dieta.
• Un efecto carcinogenético adicional es la depresión de los niveles de vitamina A, por aceleración de su degradación a nivel microsomal.

 

3. Vía Catalasas

• Genera H2O2. Su efecto fisiológico es insignificante.

MECANISMOS PATOGENICOS DEL DAñO HEPATICO.

Postulados básicos

• Existe un umbral de ingesta, por encima del cual la posibilidad de desarrollar daño hepático aumenta en forma progresiva (60 ml/día en hombres y 20 ml/día en mujeres).
• La etiología es multifactorial. Los principales mecanismos derivan del metabolismo del alcohol en el hígado. La importancia relativa de cada uno de ellos no está clara aún. Hay otros factores secundarios: virus, drogas, nutrición, etc.
• El conocimiento actual de la patogenia ha sido posible gracias a la integración de datos anatómicos, bioquímicos, clínicos y epidemiológicos.

Mecanismos involucrados

Acetaldehido:

• El acetaldehido es el producto de la oxidación del alcohol por las tres vías. Su ulterior metabolización a acetato en la mitocondria puede disminuír por efecto de la ingesta crónica de alcohol, generándose así un exceso de acetaldehido.
• El acetaldehido es una molécula altamente reactiva con aminas y otras moléculas. Establece enlaces covalentes con proteínas del hepatocito (membranas, citoesqueleto, enzimas, etc.). El daño puede generarse por la unión misma o por la generación de una respuesta inmunológica (autoanticuerpos) a estos compuestos (aductos).

Radicales hidroxietil:

• Producidos por la oxidación del etanol a través de la acción del CYP2E1.
• Comparte los mismos mecanismos patogénicos del acetaldehido.

Peroxidación de lípidos:

• El acetaldehido y los radicales libres del oxígeno pueden promover la producción de peróxidos, que atacan los ácidos insaturados y por consiguiente, la integridad de la membranas.
• La depleción de GSH por efecto del acetaldehido y de los radicales libres generados por hiperactividad del sistema de oxidación microsomal, reduce las defensas a la peroxidación.
• Las células de Küpffer activadas por las endotoxinas general radicales libres del oxígeno.

Hipoxia:

• El metabolismo del alcohol produce un aumento del consumo de oxígeno, con aumento del potencial redox en la mitocondria.
• Este efecto es potenciado por citoquinas provenientes de las células Küpffer activadas por las endotoxinas.
• El normal gradiente de O2 a lo largo del sinusoide expone a la hipoxia a los hepatocitos más periféricos (área 3 del acino).
• La falla de los mecanismos de compensación (aumento del flujo sanguíneo) o la presencia de factores intercurrentes que favorecen la hipoxia (anemia, hipertiroidismo, etc.), pueden desencadenar o mantener el daño de los hepatocitos.

Endotoxinas y activación de las células de Küpffer:

• La ingesta exagerada de alcohol favorece el aumento de la flora intestinal gram-.
• La ingesta de alcohol y la hipertensión portal favorecen la traslocación bacteriana y de endotoxinas desde el lumen intestinal a la sangre.
• Las endotoxinas activan a las células de Küpffer y otras células no parenquimatosas. De ello resulta la producción de citoquinas, eicosanoides y radicales del oxígeno, los cuales participan en en la generación de necrosis, apoptosis, inflamación y fibrosis.

Factores constitucionales:

• Sexo: En la mujer, mayor susceptibilidad al daño y progresión más rápida.
• Herencia: Hay factores, aún no bien precisados, que aumentan la susceptibilidad o la resistencia al daño hepático.

TRATAMIENTO

• Abstinencia: esencial, pero a menudo difícil de lograr.
• Mejoría del estado nutritivo.
• Corrección de factores agravantes: anemia, etc.
• Bloqueo del estado hipermetabólico: propiltiuracilo.

DAÑO HEPÁTICO POR ALCOHOL: VISIÓN INTEGRADA

• La cirrosis hepática por alcohol es la sexta causa de muerte en Chile y constituye una de las más altas tasas mundiales de mortalidad por cirrosis. Puesto que en su etapa terminal la cirrosis se manifiesta en un cuadro clínico muy característico, la mortalidad por cirrosis es un marcador fiable del consumo exagerado de alcohol en la población.
• Hasta ahora ha prevalecido el concepto de que la cirrosis es la etapa final de la enfermedad hepática alcohólica: en esta visión se supone que, como secuela de la necrosis e inflamación producidas por los episodios de hepatitis alcohólica, se produce una alteración anatómica que a través de la insuficiencia funcional y la hipertensión portal, conduce a la muerte; ocasionalmente, la hepatitis alcohólica misma llega a ser mortal.
• Existen, sin embargo, observaciones recientes que desvirtúan este concepto tradicional. En efecto, en estudios efectuados para evaluar los elementos de pronóstico de la enfermedad hepática alcohólica, se observa que hepatitis y cirrosis coexisten en un alto porcentaje de los casos y que la presencia de hepatitis es el factor determinante del mal pronóstico. Se hace necesario entonces someter a crítica la interpretación de la historia natural de la enfermedad, en el sentido de la mayor importancia que tienen los episodios de hepatitis alcohólica respecto al de las secuelas anatómicas.
• En efecto, si el factor determinante de la mortalidad es la hepatitis alcohólica, la ingesta reciente debería pesar más sobre el curso de la enfermedad, haciendo posible una intervención efectiva a través de la abstinencia y de la interferencia en los mecanismos patogénicos del alcohol.
• Existen antecedentes de tipo epidemiológico que apoyan la importancia de la ingesta reciente en la descompensación y la muerte:
  1. la ingesta de alcohol en los años más recientes tiene un peso relativamente mayor al de toda la historia previa del bebedor;
  2. siempre había llamado la atención la estrecha secuencia temporal entre las variaciones del consumo (cosechas, precios, prohibiciones) y las variaciones de la mortalidad.
• En la enfermedad hepática alcohólica la muerte es la consecuencia de la insuficiencia hepática y de la hipertensión portal. Es necesario, de acuerdo a esta visión, relacionar las lesiones histopatológicas de la hepatitis alcohólica a la producción de estas complicaciones.
• La lesión relevante de la hepatitis alcohólica es la necrosis de los hepatocitos en el área más periférica del acino. Esta necrosis es un factor determinante de insuficiencia funcional por reducción de masa hepática.
• Otras alteraciones anatómicas colaboran a la producción de la insuficiencia y también a la generación de la hipertensión portal: la desfenestración de los sinusoides, la colagenización del espacio de Disse, el aumento de volumen de los hepatocitos y la obstrucción de los vasos.
  • Los sinusoides presentas normalmente abundantes fenestraciones, las que son necesarias para que exista un amplio contacto de la sangre con la superficie del hepatocito. En la hepatitis alcohólica estas fenestraciones disminuyen, reduciendo la capacidad de oxigenación y nutrición de la célula hepática.
  • Existe además una ocupación del espacio de Disse por fibras de colágeno, producidas in situ, que aislan aún más al hepatocito respecto a su irrigación. Esta colagenización del espacio de Disse se traduce además en una pérdida de elasticidad del lecho sinusoidal, que lo incapacita para adaptarse al flujo hepático, lo cual es un factor que favorece la hipertensión portal.
  • El aumento de volumen de los hepatocitos, determinado fundamentalmente por un mayor contenido de agua, se traduce en una reducción del lecho sinusoidal, lo que favorece el desarrollo de hipertensión portal y dificulta la irrigación y con ello la oxigenación de los hepatocitos, factor que facilita la necrosis.
  • Existe flebitis con obliteración vascular y reducción del flujo.
• La patogenia de la enfermedad hepática alcohólica es multifactorial. Entre los factores involucrados están la producción de acetaldehido. radicales hidroxietil y radicales libres del oxígeno, derivados de la metabolización del alcohol en los hepatocitos y de la activación de las células de Küpffer, que producen lesiones por su capacidad química reactiva con las proteínas estructurales, la peroxidación de los ácidos grasos de las membranas y el desencadenamiento de recciones inmunitarias.
• Destaca también la importancia de la hipoxia El metabolismo del alcohol produce un aumento del consumo de oxígeno. Como la organización circulatoria del hígado determina que a lo largo del sinusoide se establezca normalmente un gradiente de presión del oxígeno, el aumento del consumo por los hepatocitos proximales reduce el aporte a los más distales; cuando este aporte baja a un nivel crítico, se produce necrosis.
• Las alteraciones de los sinusoides, la obliteración por flebitis y el aumento de volumen de los hepatocitos dificultan la irrigación y la difusión del oxígeno, favoreciendo así el desarrollo de la hipoxia. Por esta razón, cuando ya existen estas alteraciones anatómicas, cantidades cada vez menores de alcohol son progresivamente más dañinas.
• También en estos pacientes la concomitancia de otros factores como la anemia, la fiebre, el esfuerzo físico, el hipertiroidismo y la insuficiencia cardíaca y respiratoria, puede constituir un factor desencadenante o agravante de la hipoxia.
• Existen además factores constitucionales que determinan tanto la magnitud del estado hipermetabólico como la posibilidad de compensación circulatoria y explican por qué no todos los bebedores exagerados desarrollan enfermedad hepática alcohólica.

En resumen, el consumo exagerado de alcohol tiene una repercusión inmediata en el curso de la enfermedad hepática a través de la producción de hepatitis alcohólica, cuyas lesiones explican en buena parte la insuficiencia hepática y la hipertensión portal que determinan la mortalidad de estos pacientes.

En base a estos conceptos, adquieren especial relieve la abstinencia y la eliminación de los factores precipitantes. El hecho que exista una cirrosis no indica necesariamente un curso fatal. La regresión de la hepatitis alcohólica abre la posibilidad de una significativa mejoría del pronóstico.