DAÑO HEPATICO CRONICO

• Como consecuencia de la acción de variadas noxas (tóxicos, drogas, virus, etc.) que actúan en forma persistentes y sobrepasan la capacidad hepática de defensa y reparación, se produce una respuesta bastante homogénea, caracterizada por regeneración celular desordenada y producción de inflamación y fibrosis.
• Esta perpetuación del daño y de la reacción hepática producen una paulatina disminución de la masa hepatocelular y una progresiva distorsión anatómica y funcional. El resultado final es la cirrosis, desde el punto de vista anatómico y la insuficiencia hepática crónica, desde el punto de vista funcional.
• Elementos de definición del DHC:
  1. actividad prolongada del proceso patológico,
  2. compromiso progresivo,
  3. existencia de lesiones irreversibles,
  4. reducción y distorsión del parénquima.
• Tipos de DHC:
  1. Hepatitis crónica: Hay una daño hepatocelular delimitado pero persistente y una reacción inflamatoria crónica del hígado. Su expresión clínica puede ser mínima o nula, en episodios recurrentes, o permanente. La HC avanza progresivamente a la cirrosis y las manifestaciones de ambas pueden superponenrse.
  2. Cirrosis: Alteración difusa del hígado con fibrosis y formación de nódulos, ambos fenómenos derivados de necrosis e inflamación previos. Su expresión clínica deriva de la insuficiencia hepatocelular y de la hipertensión portal. Ambas se combinan de manera variable y pueden superponerse a otras manifestaciones propias de la enfermedad causal.
• Actividad del proceso patológico: Se habla de DHC activo o inactivo. Esto se refiere a la existencia o no de necrosis actual y actividad inflamatoria.
• Capacidad funcional:
  1. DHC compensado: Existe daño difuso y la capacidad funcional está disminuída, pero es aún suficiente para los requerimientos habituales. No hay manifestaciones clínicas de las secuelas. Hay hallazgos físicos, en particular una alteración del tamaño y consistencia del hígado.
  2. DHC descompensado: La reserva funcional está disminuída por debajo del nivel crítico y hay manifestaciones de insuficiencia hepatocelular. Se expresan además las secuelas de la distorsión circulatoria del hígado.
• Clasificación morfológica: Su utilidad clínica es dudosa. Tiene poco valor etiológico y pronóstico.
• Los hallazgos clínicos del DHC derivan de:
  1. tamaño, forma y consistencia del hígado;
  2. manifestaciones de insuficiencia hepática;
  3. manifestaciones de hipertensión portal;
  4. manifestaciones misceláneas (arañas vasculares, palma hepática, hipertrofia parotídea, etc).
• Las formas de presentación son variadas, de acuerdo a las distintas combinaciones de las manifestaciones de insuficiencia hepática y de hipertensión portal. En el paciente asintomático, el diagnóstico puede efectuarse por hallazgos al examen físico o chequeos de laboratorio.
• La progresión del DHC puede ser retardada, pero más dificilmente detenida. En la mayoría de los casos, el margen de acción terapeútica está reducido al manejo de las complicaciones, con especial énfasis en la detección y de factores reversibles que producen descompensación.
• El paciente con DHC es muy frágil, con alteraciones múltiples, pero que debe ser enfrentado con una visión global.
• Las dos grandes consecuencias de la cirrosis son la insuficiencia hepatocelular y la hipertensión portal. Las manifestaciones de la enfermedad resultan de la combinación de ambos fenómenos.

INSUFICIENCIA HEPATOCELULAR

• Se origina por reducción de la masa hepatocitaria, por el mal estado de al menos parte de las células remanentes y por la alteraciones de las condiciones de intercambio de las células con la sangre, que causan la distorsión de la estructura y la circulación.
• Determina manifestaciones subjetivas (fatiga, inapetencia, malestar, ausencia de libido, etc.) y objetivas (atrofia de masas musculares, feminización, ictericia, etc.).
• Los marcadores de actividad funcional más útiles son algunos productos de la síntesis hepática (albúmina, colesterol, protrombina) o la acumulación en la sangre de substancias normalmente transportadas a la bilis (bilirrubina, ácidos biliares).

HIPERTENSION PORTAL

• La hipertensión portal induce el desarrollo de una circulación colateral entre los sistemas de la vena porta y de la vena cava, aumenta el tamaño del bazo y es un determinante fundamental de la formación de ascitis.
• Una consecuencia importante del desarrollo de la circulación colateral es la formación de várices esofágicas, cuya ruptura es causa frecuente de muerte del cirrótico. Estas colaterales, sin embargo, no alivian la hipertensión portal, pero si favorecen el aumento del volumen circulante y disminuyen el aporte de sangre portal al hígado. El cortacircuito portal tiene consecuencias además consecuencias metabólicas (encefalopatía) y favorece el ingreso de bacterias y endotoxinas desde el intestino.
• Existen otras causas de hipertensión portal además de la cirrosis. Sus consecuencias son similares, pero su pronóstico es más favorable, ya que generalmente la función hepática está inacta o poco alterada.

Patogenia de la hipertensión portal.

El desarrollo de la HP es consecuencia de dos hechos: 1) un aumento de la resistencia intrahepática y 2) un aumento del flujo sanguíneo esplácnico.

1. Resistencia aumentada:
   • Aunque la mayor parte de la resitencia aumentada que se observa en la cirrosis es causada por cambios estructurales tales como la fibrosis, la flebitis y los nódulos regenerativos, hay un componente significativo determinado por un aumento del tono vascular. Este componente funcional es susceptible de ser modificado por medicamentos.
   • La célula estrellada (pericitos contráctiles) juegan un papel clave como efector del aumento de la resistencia, mientras la célula endotelial recibe y trasmite mensajes a la célula estrellada.
   • Las substancias vasoactivas más importantes son la endotelina (sintetizada por las células endoteliales), que produce vasoconstricción y el ON (producida por células endoteliales y hepatocitos), que inhibe la contracción.
   • Los trastornos funcionales presentes en la cirrosis pueden ser consecuencia de: disfunción de la célula endotelial, contractibilidad aumentada de la célula estrellada, deficiencia en la producción de ON y aumento de la producción de ET.
2. Aumento del flujo portal:
   • Es una de las consecuencias de la circulación hiperdinámica generalizada que se ve en la cirrosis en los lechos vasculares sistémico y esplácnico.
   • La base fisiopatológica de la circulación hiperdinámica parece ser generada por el desarrollo de una vasodilatación sistémica. La vasodilatación lleva a la retención de sodio y al aumento del volumen intravascular.
   • Estas alteraciones se manifiestan en la clínica en el sindrome de circulación hiperdinámica: débito cardíaco aumentado, presión arterial media disminuída y disminución de la resistencia vascular periférica.
   • La circulación hiperdinámica y el aumento del flujo sanguíneo que se ve en la cirrosis es mediado por la producción aumentada de ON en los vasos esplácnicos.

Clínica de la hipertensión portal.

• En términos hemodinámicos, se requiere que exista un aumento mantenido de la presión en el árbol portal con un gradiente VP/VSH >5 mmHg. Se requiere que este gradiente sea >10 mm Hg. para que se desarrollen várices esofágicas y >12 mm Hg para que éstas se rompan.
• El sindrome de HP comprende el desarrollo de circulación colateral, esplenomegalia y ascitis.
• Consecuencias importantes son además: rotura de várices esofágicas, insuficiencia hepática, encefalopatía, endotoxemia y bacteremias.

Opciones terapeúticas de la hipertensión portal.

• La HP puede reducirse por la regresión de la alteración hepática (ej: hepatitis por alcohol o autoinmune).
• Existen procedimientos para descomprimir el árbol portal: operaciones de cortacircuito y TIPS. Son muy efectivas, pero conllevan el riesgo de la encefalopatía por menor depuración hepática de la sangre y el aumento de la insuficiencia hepática por disminución del aporte sanguíneo al hígado.
• La hemorragia por rotura de várices esofágicas puede ser cohibida y también prevenida por maniobras mecánicas sobre las várices: compresión por sondas con balones y obliteración por esclerosis y ligadura. Son el procedimiento de elección en pacientes que ya han sangrado.
• El tratamiento farmacológico de la HP se basa en dos hechos fundamentales:
  1. la existencia de factores dinámicos y por consiguiente reversibles de la resistencia intrahepática aumentada;
  2. la importante reducción del riesgo de rotura de las várices con sólo reducciones modestas de la HP (20%). Alternativa de elección en pacientes con várices que no han sangrado y de apoyo a los que ya sangraron.

Tratamiento farmacológico de la hipertensión portal.

• ß-bloquedores: Bajan la PP disminuyendo el flujo sanguíneo esplácnico (disminución del débito cardíaco + vasoconstricción esplácnica). Constituyen el mejor grupo de drogas disponible. Está demostrado su efecto protector de sangrado en pacientes con várices (reducción a la mitad). El efecto es heterogéneo. Son menos efectivos en los pacientes que ya han sangrado. Para evaluar la respuesta se requieren mediciones hemodinámicas (invasivas y no disponibles). Una buena alternativa es la medición del flujo portal con doppler duplex. Clinicamente, búsqueda de dosis necesaria para bajar frecuencia cardíaca en 20%.
• Vasodilatadores: ISMN y prazosina. Actúan disminuyendo la resistencia intrahepática. Se usan asociados al propranolol para potenciar el efecto. Sólos son menos efectivos.
• Diuréticos: Al disminuir el volumen circulante, apoyan el efecto de los betabloquedores y vasodilatadores.

ASCITIS.

• Los factores que participan en la formación de ascitis son múltiples e interdependientes. Los factores mecánicos derivados de la hipertensión portal y la circulación colateral aumentan la filtración desde sinusoides y capilares esplácnicos, a la vez que determinan el aumento de la secreción de hormonas que favorecen la reabsorción renal de sodio y agua.
• La reducción del ascitis es un objetivo deseable. Su existencia involucra riesgos adicionales a los de la enfermedad basal (peritonitis espontánea, hernias, etc.). Su eliminación exige un manejo cuidadoso, con fundamento fisiopatológico, pues también puede tener consecuencias negativas (déficit de volumen intravascular, desequilibrio electrolítico, etc).
• La infección del líquido ascítico es frecuente. Frecuentemente no tiene la presentación clínica de una peritonitis. Su existencia debe sospecharse también cuando hay deterioro o descompensación sin causa evidente. El examen del líquido ascítico (recuento diferencial de leucocitos) permite comprobar o descartar la complicación.
• La intensificación de las alteraciones hemodinámicas que participan en la generación del ascitis pueden determinar una alteración funcional irreversible de la función renal (sindrome hepatorrenal), que es una causa frecuente de muerte de estos pacientes.

Esquema del tema:

• Definición
• Frecuencia en DHC
• Diagnóstico:
  • aumento de volumen, aumento rápido de peso, matidez
  • asociación a edema
  • oliguria y baja excreción de Na
  • ecografía
  • paracentesis
• Características del líquido ascítico:
  • indicación de la punción diagnóstica
  • concentración de albúmina
  • recuento leucocitario
  • otras determinaciones
• Causas:
  • inflamatorias
  • neoplásicas
  • hipertensión portal
• Historia natural:
  • valor pronóstico: compromiso importante, mortalidad al año
  • curso: reversibilidad en hepatitis alcohólica y HDA
  • peritonitis espontánea: 1/3 sobrevida 1 año
  • compromiso renal: hiponatremia, baja de clearence.
  • efectos negativos del ascitis.
• Patogenia:
  • efectos de la HP en el hígado
  • efectos de la HP en el territorio esplácnico
  • efectos de la hipoalbuminemia
  • retención de sodio

Retención de sodio:

• Mecanismo múltiple y complejo.
• La importancia relativa de ellos va variando en el curso de la enfermedad.
• Participación del riñon desde retención compensatoria a insuficiencia.
  1. Etapa preascítica:
     • Hay retención de Na antes de la aparición del ascitis.
     • Hay aumento del volumen plasmático.
     • Mecanismos: directo al riñón y a través del aumento del espacio vascular y linfático:
       • vasodilatación esplácnica y luego sistémica (mediadores?)
       • shunts a-v
       • éstasis venoso
       • éstasis linfático
     • En esta etapa hay compensación por aumento del FNA.
  2. Etapa ascítica:
     • Salida de líquido a la cavidad peritoneal, con disminución del volumen iv.
     • Se desencadenan mecanismos de compensación: RAA, simpático, ADH.
     • Estos factores aumentan también la producción renal de PG, que compensa.
     • Hay vasoconstricción renal cortical.
     • Cuando la PG caen (AINE) o se ven sobrepasadas, ascitis refractaria.
     • Vasodilatación periférica y vasoconstricción renal progresivas: SHR

• Manejo del paciente con ascitis:
  • ¿hay ascitis?
  • ¿cuál es la causa?
  • ¿hay infección del ascitis?
  • ¿hay descompensación renal?: diagnóstico diferencial.
• Medidas terapeúticas:
  • eliminación o regresión de factores descompensantes
  • reposo
  • restricción de sodio
  • diuréticos
  • paracentesis
  • inhabituales: shunt perotoneo-yugular e intrahepático (TIPS)
• Precauciones:
  • depleción del extracelular
  • AINE
  • medicamentos nefrotóxicos
  • infecciones

ENCEFALOPATIA HEPATICA.

• Sindrome neuropsiquiátrico secundario a la enfermedad hepática, que se produce por la acción de substancias tóxicas sobre el cerebro, las que provienen de la circulación portal y en condiciones normales son inactivadas por el hígado.
• Substancias nitrogenadas, en particular el amonio, que han sido ingeridas o producidas en el tubo digestivo, penetran en el SNC donde reaccionan en forma reversible con algunos procesos básicos del tejido nervioso. El pasaje de estas noxas es el resultado de las alteraciones anatómicas (circulación colateral) y funcionales (insuficiencia hepatocelular) de la cirrosis.
• El cuadro clínico es característico pero inespecífico, de tal manera que cuando se desarrolla en un paciente con cirrosis conocida, no suele haber dificultad en su diagnóstico; el énfasis debe colocarse en su detección precoz. Sin embargo, hay que tener presente otras causas de compromiso de conciencia a las cuales está expuesto el paciente con cirrosis, especialmente si es alcohólico. En una minoría de casos la encefalopatía puede desarrollarse en ausencia de un cuadro clínico evidente de daño hepático, por lo cual la encefalopatía hepática debe tenerse presente en el diagnóstico diferencial del coma y alteraciones psiquiátricas.
• Las medidas terapeúticas efectivas están destinadas a contrarrestar los efectos del amonio en el SNC. Existen otros mecanismos patogénicos asociados, pero no existen medidas terapeúticas útiles para interferir su acción.
• Salvo cuando la encefalopatía forma parte de la etapa final de la enfermedad, es un fenómeno reversible y su respuesta al tratamiento es buena. Para la prevención y adecuado manejo de la encefalopatía es de especial importancia el conocimiento de los factores que la precipitan.
• En el daño agudo grave las manifestaciones de encefalopatía son similares, pero su patogenia es menos conocida y el curso sigue a la evolución de la enferemedad.

Esquema de desarrollo.

• Definición
• Formas de presentación: inicial, terminal, asociada a factores precipitantes.
• Descripción clínica. Grados.
• Diagnóstico.
  • ¿hay encefalopatía?: manifestaciones clínicas, escritura, tests especiales.
  • hay encefalopatía ¿cuál es la causa?: determinación de amonio y derivados.
• Factores desencadenantes.
  • ingesta proteica
  • hemorragia digestiva
  • constipación
  • uremia
  • desequilibrios electrolíticos
  • drogas en SNC
• Patogenia.
  • papel del amonio
  • mecanismos de acción del amonio
  • fuentes del amonio
  • metabolismo hepático del amonio
  • valor relativo de la determinación de la amonemia
  • papel GABA/BDP
• Manejo.
  • preventivo: proteínas, constipación, benzodiazepinas, diuréticos.
  • correctivo: aporte calórico, proteínas, flora intestinal, difusión de amonio.