ESCUELA DE MEDICINA
CURSO INTEGRADO DE CLINICAS MEDICO-QUIRURGICAS - MEC-231A - 2001

Apuntes de Fisiopatología de Sistemas

CORTEZA SUPRARRENAL


Bioquímica y fisiología de la corteza suprarrenal

Todas las hormonas esteroidales contienen una estructura básica que corresponde al núcleo de ciclopentanoperhidrofenantreno (el mismo del colesterol); los esteroides con 21 carbonos (C21) tienen propiedades glucorticoideas y mineralocorticoideas. La corteza adrenal es capaz de sintetizar glucocorticoides (cortisol), mineralocorticoides (aldosterona) y andrógenos suprarrenales (dehidroepiandrosterona).

La corteza suprarrenal está subdividida en zonas que sintetizan estas hormonas específicas y depende de la actividad y activación de diferentes enzimas contenidas en cada una de las zonas. La zona más externa llamada glomerulosa produce fundamentalmente aldosterona y las zonas internas, fasciculata y reticular, producen cortisol y andrógenos.

Transporte de los esteroides

El cortisol circula unido a proteínas y menos de un 5% en forma libre en el plasma. La fracción unida a proteínas está unida a cortisol binding globulin (CBG) y también a albúmina. Las fracciones unidas a proteínas pueden ser liberadas en los tejidos manteniendo un pool de reserva fácilmente disponible. Al igual que otros sistemas hormonales una elevación de la globulina transportadora de cortisol o CBG (por ejemplo en el uso de estrógenos orales) aumenta la concentración total de cortisol plasmático aunque la proporción del cortisol libre permanece normal. Muchos de los corticoides sintéticos se unen menos eficientemente a CBG y esto podría explicar la facilidad con que algunos análogos sintéticos producen efectos de sobredosis (síndrome de Cushing), aún utilizando bajas dosis. Los metabolitos del cortisol son biológicamente inactivos y se unen débilmente a las proteínas plasmáticas circulantes. La aldosterona también se une a proteínas plasmáticas pero en una proporción mucho menor que el cortisol.

Los glucocorticoides y en especial el cortisol son secretados con un marcado ritmo circadiano teniendo un peak matinal, una disminución hacia medio día y un nadir vespertino o nocturno. La cantidad diaria de secreción de cortisol fluctúa entre 15 y 30 mg. La inactivación de los esteroides en general se produce a nivel hepático donde sufren una reducción de uno de los anillos y posterior conjugación con la ácido glucurónico.

El término glucocorticoides se aplica a todos los esteroides suprarrenales que tengan acción principalmente en le metabolismo intermediario. El principal glucocorticoide es el cortisol o hidrocortisona.

Los mineralocorticoides son los esteroides relacionados con la retención de sodio y agua, siendo el mas importante la aldosterona.

Mecanismo de acción del cortisol

El cortisol entra a la célula blanco por difusión y se une a su receptor, uniéndose a sitios específicos en el DNA, produciendo un aumento en la síntesis de RNA y de proteínas de acuerdo al tipo de célula blanco. Así las acciones fisiológicas de los glucocorticoides incluyen regulación de la síntesis proteica, metabolismo de proteínas, carbohidratos, lípidos y ácidos nucleicos.

  • Metabolismo de los carbohidratos: los glucocorticoides aumentan la glicemia actuando como un antagonista de la insulina y suprimen la secreción de insulina. Así inhiben la captación de glucosa por los tejidos periféricos y promueven la gluconeogénesis.
  • Metabolismo de las proteínas: se produce un efecto catabólico con aumento de la destrucción proteica y excreción de nitrógeno.
  • Los glucocorticoides aumentan el glicógeno hepático y promueven la gluconeogénesis, produciendo una movilización de los aminoácidos glicogénicos que provienen de estructuras de soporte como músculo, piel, hueso y tejido conectivo; inhiben también la síntesis de proteína y la captación de aminoácidos.
  • Acidos grasos: los glucocorticoides regulan la movilización de ácidos grasos produciendo activación de la lipasa celular.

Los glucocorticoides tienen propiedades antiinflamatorias que están probablemente relacionadas con sus acciones en el territorio microvascular y también por efectos celulares. El cortisol mantiene la respuesta vascular normal a factores vasocontrictores y se opone a los aumentos de permeabilidad capilar característicos de las inflamaciones agudas. Induce además el aumento de los leucocitos polimorfonucleares, produce desaparición de los eosinófilos circulantes y disminuye la actividad de los linfocitos T. El cortisol por esta vía altera la inmunidad celular y humoral. Además los glucocorticoides inhiben la producción y/o la acción de mediadores locales de la inflamación como linfokinas y prostaglandinas.

El cortisol responde en minutos a una variedad de estrés físico y psíquico (trauma, cirugía, ejercicio, ansiedad, depresión). La hipoglicemia y la fiebre también son potentes estímulos para la secreción de ACTH y, consecuentemente, de cortisol.

Otros efectos

Aunque el cortisol es predominantemente un glucocorticoide, tiene un efecto mineralocorticoideo cuando existe en altas concentraciones. Contribuye a la mantención del volumen extracelular y provoca leve retención de sal y agua. Además sensibiliza a las arteriolas a la acción de vasoconstriciones como adrenalina; las últimas condiciones promueven la aparición de hipertensión arterial cuando existe exceso de glucocorticoides.

Regulación de la secreción de cortisol

El ACTH producido por la hipófisis anterior controla la actividad de la zona faciculada y reticular. Específicamente, ACTH estimula la producción de cortisol aumentando la ruptura de la cadena lateral del colesterol para forma pregnenolona; esta es la etapa limitante de la síntesis de cortisol. La acción del ACTH es muy rápida, y su efecto puede verse a los 5 minutos de un aumento agudo de ACTH. Además de este efecto agudo un aumento continuado y en altas dosis de ACTH provocará hiperplasia de las células de la corteza adrenal. En oposición a ésto la ausencia de ACTH por patología hipotálamo hipofisiaria llevará a una atrofia a de las zonas faciculada y reticular confirmando que el ACTH ejerce un efecto trófico sobre el tejido.

Dentro de la regulación de la producción de corticoides existe un feed back negativo del cortisol sobre la secreción de ACTH. Este efecto se ejerce tanto a nivel hipotalámico (disminuye la liberación de CRH como directamente sobre la hipófisis disminuyendo la ACTH.

La secreción de CRH y ACTH siguen un ritmo circadiano que funciona de acuerdo a los ciclos sueño-vigilia. Así vemos que la concentración de cortisol plasmático en los humanos en mínima alrededor de medianoche y aumenta hasta un peak máximo alrededor de las 8 de la mañana; después existe una caída a lo largo del día. Sobreimpuesto a estas tendencias, existen liberaciones episódicas de algunos minutos de cortisol como respuesta a diversas circunstancias como el estrés.

Debido a las variaciones circadianas y a la posibilidad de peak de secreción de cortisol durante el día la medición aislada de cortisol no puede ser interpretada sin la información correspondiente a la toma de la muestra. Es por eso que la medición de la secreción integrada de corticoides puede reflejar mejor el estado clínico de un paciente. Pueden también realizarse mediciones repetidas intentando evaluar la presencia o ausencia de ritmo cricadiano normal.

 

Fisiopatología de la producción de glucocorticoides

Exceso de cortisol

La producción excesiva de cortisol puede ser el resultado de una sobreproducción de CRH, de ACTH o tumores adrenales que produzcan cortisol. Todas las causas de hipercortisolismo endógeno (producidos por las glándulas suprarrenales del paciente) o exógeno (uso farmacológico) se denominan "síndrome de Cushing". El término "enfermedad de Cushing" se reserva para los casos en que el origen está en un tumor hipofisiario productor de ACTH.

Los efectos metabólicos del exceso de glucocorticoides son los siguientes:

  1. Aumento de la neoglucogénesis y resistencia a la insulina; esto puede llevar a la diabetes mellitus
  2. Aumento del catabolismo proteico; esto puede llevar a la emaciación, osteoporosis y adelgazamiento de la piel.
  3. Aumento y redistribución de la grasa corporal: se produce una obesidad de predominio central, facie de luna, tungo o acúmulo dorsal de grasa, manteniendo extremidades relativamente delgadas.
  4. Involución del tejido linfático y disminución de la respuesta inflamatoria: se produce una disminución de la inmunidad celular y humoral con lo que aumenta la susceptibilidad a infecciones.
  5. Aumento de la secreción de ácido por el estómago lo que lleva a una predisposición de úlcera gastroduodenal.
  6. Retención de sodio y redistribución de los fluidos corporales lo que produce edema e hipertensión arterial.
  7. Función gonadal: los glucocorticoides afectan la secreción de gonadotrofinas. En los hombres disminuye la concentración de testosterona. En las mujeres, suprime la respuesta de LH al GnRH, lo que lleva a una supresión de la secreción de estrógenos y progestinas, con anovulación y amenorrea.

Todos los efectos anteriormente enunciados pueden ocurrir independiente del origen de los glucocorticoides. La causa más común de síndrome de Cushing se debe a la administración exógena de dosis farmacológicas de ellos con fines generalmente antiinflamatorios e inmunosupresores.

Andrógenos suprarrenales

La zona reticular de la corteza suprarrenal produce andrógenos suprarrenales (dehidroepiandrosterona sulfato (DHEAS) y androstenediona). El rol de estos esteroides sexuales no está completamente claro. Se conoce su importancia en el crecimiento del vello corporal sexual en las mujeres (axilar y genital), pero no está claro el rol en los hombres. La secreción de estos esteroides se inicia un poco antes de la pubertad en los niños normales lo que se ha llamado adrenarquia. Contribuyen al crecimiento acelerado que ocurre en esta etapa de la niñez y pubertad y parecen ser necesarios para el desarrollo de vello axilar y púbico y para el inicio de la secreción de las glándulas sudoríparas.

Exceso de andrógenos

Puede ocurrir por un tumor suprarrenal productor de andrógenos o como consecuencia de una hiperestimulación de toda la corteza adrenal por ACTH.

En los hombres, las manifestaciones clínicas suelen no ser evidentes debido a que la tasa de producción de testosterona testicular es significativamente más importante. En las mujeres, sin embargo, el exceso de andrógenos de origen suprarrenal provocará grados variables de hirsutismo o virilización.

Insuficiencia de glucocorticoides

Causas

  1. Primarias: implican fallas de la glándula suprarrenal: enfermedad de Addison
    1. Destrucción de la glándula por procesos autoinmunes, inflamatorios (tuberculosis, hemorragia)
    2. Resección de ambas suprarrenales.
  2. Secundarias: ausencia de ACTH: falla hipofisiaria.
  3. Terciarias: ausencia de CRH: falla hipotalámica.

Puede existir atrofia "funcional": por ejemplo luego de largo tiempo de tratamiento con corticoides exógenos, la glándula, al no tener estímulo de ACTH (que estará suprimida por la presencia de corticoides exógenos) y suspensión de ellos.

Para tener un déficit de glucocorticoides se necesita que más del 90% de ambas cortezas suprarrenales resulte dañada. Según la causa este daño puede ser gradual (ejemplo enfermedades autoinmunes) o agudo (resección quirúrgico o hemorragia suprarrenal bilateral).

Si el fenómeno es gradual, en la primera etapa, se tendrá una secreción en condiciones basales suficiente pero frente a un estrés que requiera una secreción mayor de glucocorticoides la glándula no será capaz de responder. Esto se llama disminución de reserva suprarrenal. Cuando progresa la enfermedad o en casos de destrucción aguda de la glándula la secreción basal de corticoides se verá alterada y será insuficiente llevando a la insuficiencia adrenocortical.

Si la enfermedad es primaria, la hipófisis intentará compensar aumentando la secreción de ACTH lo que producirá una hiperpigmentación en el paciente. Obviamente esto no ocurrirá si la falla es secundaria o terciaria.

En las causas primarias, generalmente la sintomatología asocia el déficit de glucocorticoides y el déficit de mineralocorticoides (ver más adelante).

Síntomas de la insuficiencia suprarrenal:

 

MINERALOCORTICOIDES

La zona glomerulosa de la glándula suprarrenal produce mineralocorticoides siendo el más potente e importante de ellos la aldosterona. El sitio principal de acción de la aldosterona es el túbulo distal y colector del riñón, donde produce un aumento de la reabsorción de sodio y aumenta la excreción de potasio y de hidrógeno. La reabsorción de sodio está acoplada a la secreción de potasio y de iones hidrógeno. Esto lleva a que la aldosterona provoque un aumento de la presión arterial parcialmente por un incremento del volumen plasmático y también por un aumento de la sensibilidad de la musculatura de las arteriolas (como un agente vasoconstrictor).

Eje renina angiotensina aldosterona

El sistema renina angiotensina es el regulador más importante de la secreción de aldosterona; la aldosterona también responde a la secreción de ACTH pero el sistema renina angiotensina predomina en la regulación de la presión arterial y retención de sal.

La renina es una enzima proteolítica que se secreta en las células de la región yuxtaglomerular de los nefrones en el riñón. La liberación de la renina al plasma se produce cuando la región yuxtaglomerular detecta hipotensión arterial o isquemia renal. La renina ejerce su acción proteolítica sobre el angiotensinógeno; este es una alfa 2 globulina producida en el hígado. La renina rompe el angiotensinógeno conviertiéndolo en angiotensina I que es biológicamente inactivo pero que a su vez es convertido en diferentes tejidos en angiotensina II; este último es la sustancia presora más potente conocida. La angiotensina II produce un incremento en la presión sistólica y diastólica. El principal lugar de conversión de angiotensina I a angiotensina II son las células endoteliales pulmonares. En condiciones normales la etapa limitante para la producción de angiotensina II es la cantidad de renina disponible.

Además de su rol vasoconstrictor, la angiotensina II actúa directamente en la zona glomérulos de la corteza suprarrenal estimulando la secreción de aldosterona. Lo que ocurre con especial intensidad cuando existe depleción de sal.

Regulación de la producción de renina:

  1. Estímulos simpáticos que llegan al aparato yuxtaglomerular
  2. Flujo de sodio a través de la mácula densa del túbulo distal: cuando el flujo de sodio es alto, la secreción de renina se suprime.
  3. Presión transmural: cuando la presión está elevada la secreción de renina se suprime.

La concentración de potasio plasmático también tiene un efecto débil en la producción de renina. La hipokalemia tiende a aumentar su secreción, pero paradojalmente la hipokalemia disminuye la secreción de aldosterona.

Regulación de la aldosterona

La secreción de aldosterona depende de la concentración de angiotensina II, potasio plasmático y ACTH; estos tres elementos pueden estimular directamente la secreción de aldosterona. El principal regulador de la aldosterona será el volumen plasmático y este efecto se lleva a cabo a través del sistema renina angiotensina que podrá sobreponerse a los cambios supuestamente inducidos por el potasio o la ACTH. Sólo en condiciones de normovolemia el potasio podrá regular la secreción de aldosterona. Lo mismo ocurre para la ACTH. La secreción crónica de ACTH no logra mantener una sobreproducción de aldosterona ya que los mecanismos del sistema renina angiotensina producirán un escape a esta regulación.

Fisiopatología del exceso de mineralocorticoides

Puede existir un exceso de secreción de aldosterona por las siguientes causas:

  • Tumor productor de aldosterona o hiperplasia de la región glomerulosa de la adrenal primaria.
  • Hiperactividad del sistema renina angiotensina
    Consecuencia
    • Retención de sodio.
    • Hipertensión arterial
  • Hipokalemia

Efecto del déficit de mineralocorticoides

Los síntomas derivados del déficit de mineralocorticoides dependerán si está asociado o no a un déficit de otros esteroides de la corteza adrenal.

Directamente derivados de déficit de mineralocorticoides son: la hipertensión, hiponatremia e hiperkalemia.