ESCUELA DE MEDICINA
CURSO INTEGRADO DE CLINICAS MEDICO-QUIRURGICAS - MEC-231A - 2001

Apuntes de Fisiopatología de Sistemas

REGENERACION HEPATICA


Dr. José Chianale
Departamento de Gastroenterología

 

Prometeo, uno de los titanes, hijo de Iapeto y de Climene y hermano de Atlas, robó el fuego de los dioses para entregárselo a los hombres de arcilla que habitaban la húmeda y fría tierra. Zeus lo castigó haciendo que Vulcano lo atase a una roca donde todos los días bajaba un buitre que le desgarraba el vientre y se alimentaba de su hígado. Durante la noche, cerraban las heridas y el hígado se regeneraba, asegurando al buitre un eterno alimento y a Prometeo un eterno suplicio..........

La regeneración hepática es una respuesta fundamental del hígado ante el daño tisular. La compleja interacción de factores que determinan esta respuesta envuelve un estímulo (experimentalmente, una hepatectomía), expresión de genes, síntesis de diversos factores de crecimiento y la interacción de otros factores que modulan la respuesta. El estudio del fenómeno ha permitido encontrar una serie de pistas que ayudan a comprender la organogénesis y la manera como se producen las señales que determinan las respuestas observadas. Son, además, un hermoso ejemplo de como la investigación permite ir acumulando trozos de evidencia que van dilucidando el acertijo.

En 1931, Higgins y Anderson observaron en ratas sometidas a una hepatectomía parcial, en las que extirpaban 2/3 del hígado dejando intactos los lóbulos restantes, que éstos crecían rápidamente hasta restablecer la masa hepática original en 5 a 7 días. Otros estudios, en perros, monos y humanos, han establecido que la respuesta regenerativa es proporcional a la cantidad de hígado removida. Incluso resecciones pequeñas, menos del 10% de la masa hepática, dan como resultado una respuesta que lleva a la recuperación del tamaño original. Ello también sucede con el órgano in toto: al transplantar el hígado de un babuino en un ser humano, el hígado aumenta rápidamente de tamaño y dentro de una semana alcanza el tamaño del hígado humano. El fenómeno también se observa a la inversa. Al transplantar un hígado de un perro grande a uno de menor tamaño, la masa del hígado transplantado disminuye hasta que se hace proporcional al nuevo cuerpo. Estos estudios demuestran que la masa hepática es regulada en forma precisa y que las señales pueden tener efectos positivos o negativos sobre dicha masa.

En contraste con otros tejidos capaces de regeneración (médula ósea, piel), la regeneración hepática no depende de un grupo de células germinales (stem cells) sino que se produce por la proliferación de todas las células maduras remanentes: los hepatocitos (las células funcionales principales), células epiteliales biliares (que recubren los canalículos), células endoteliales fenestradas (que recubren los sinusoides hepáticos y permiten una intercambio directo entre la sangre y los hepatocitos), células de Kupffer (macrófagos en los sinusoides) y las células de Ito (células estrelladas cuyos largos procesos envuelven a los hepatocitos, que almacenan vitamina A, sintetizan diferentes proteínas del tejido conectivo y secretan diferentes factores de crecimiento). Todas proliferan para restablecer el tejido perdido pero la velocidad de su respuesta es diferente. Los hepatocitos son los primeros en proliferar, primero alrededor del espacio periportal y luego extendiéndose hacia las venas centrales. Las otras células proliferan después de los hepatocitos hecho que sugiere que son los estos los que producen el estímulo para dicha proliferación. La figura 1 muestra la secuencia de la síntesis de DNA para cada tipo de célula luego de la hepatectomía en ratas.

 

Figura 1: Secuencia temporal de la síntesis de DNA en los diferentes tipos celulares del hígado. La actividad máxima de los hepatocitos ocurre dentro de las primeras 24 horas mientras que la proliferación de los otros tipos de células ocurre más tarde.

La arquitectura hepática se reestablece siguiendo una secuencia determinada. Luego de unos pocos días después de la hepatectomía se observan acúmulos de hepatocitos como resultado de su activa proliferación. Luego, los procesos de las células de Ito penetran estos acúmulos y producen diferentes tipos de laminina de manera que, eventualmente, los hepatocitos se reacomodan para formar las placas hepáticas típicas del hígado maduro. Los capilares de los acúmulos, revestidos de la membrana basal capilar, cambian a la estructura sinusoidal con escasa matriz y revestidos de las células fenestradas y con presencia de células de Kupffer.

El proceso ha sido repetido hasta con 12 hepatectomías sucesivas sin que dé signos de agotamiento. La capacidad clonogénica del hepatocito también parece ser ilimitada. En modelos en que el hígado es incapaz de sostener la vida del animal, unos 1000 hepatocitos aislados inyectados en ese hígado crecen formando acúmulos, iguales a los descritos en el modelo de hepatectomías parciales, y restablecen finalmente la masa hepática original salvando la vida del animal. Modelos matemáticos permiten calcular que un solo hepatocito da origen a 1,7 x 1010 células al cabo de un mínimo de 34 divisiones celulares. Como un hígado de rata normal contiene 3 x 108 células, un hepatocito bajo estas condiciones es capaz de generar alrededor de 50 hígados de rata .........

Estudios con cultivos de células hepáticas han mostrado que bajo el estímulo del factor de crecimiento de los hepatocitos (HGF) y del factor de crecimiento epidérmico (EGF), los hepatocitos sufren primero un proceso de desdiferenciación y luego uno de rediferenciación para formar ya sea hepatocitos maduros o estructuras semejantes a ductos biliares. Esto muestra que los hepatocitos no son células difererenciadas terminalmente lo que es inesperado dado la gran complejidad de las funciones de un hepatocito maduro. Incluso más espectacular que esto, es la capacidad de los hepatocitos de proliferar mientras mantienen simultáneamente sus funciones esenciales: regulación de la glucosa, síntesis de proteínas, secreción de bilis y biodegradación de toxinas. Estas funciones se mantienen incluso si sólo queda un tercio del órgano y el 90% de las células residuales estan proliferando. Esta actividad se debe a la interacción de diversos eventos complejos como la regulación de la matriz, disolución y luego resíntesis de los diferentes dominios de membrana especializados del hepatocito y la alineación y coordinación de unos 150 cromosomas en cada mitosis.

¿Qué gatilla la respuesta regenerativa, cómo se regulan los diferentes etapas y cómo se detiene el proceso? Las investigaciones hasta ahora dejan muchas interrogantes, pero han permitido establecer una serie de hechos. El primero es que las señales mitogénicas son producidas por elementos que aparecen rápidamente en la sangre y que son llevadas a los hepatocitos remanentes y estimulan su proliferación. Tejido hepático transplantado a sitios extrahepáticos también aumenta la síntesis de DNA luego de la hepatectomía. Elegantemente, ratas unidas a través de una circulación parabiótica, muestran que al hacer la hepatectomía en una de ellas, el hígado de la otra se regenera también, observándose el efecto máximo cuando la hepatectomía es total.

Existen factores de crecimiento envueltos directamente en la respuesta mitogénica y una serie de otros factores que actuarían indirectamente pero cuya presencia es indispensable para generar los estímulos mitogénicos apropiados. Dentro de los primeros estaría el factor de crecimiento de los hepatocitos (HGF) que aumenta rápidamente luego de la hepatectomía, el factor de crecimiento epidérmico (EGF), y el factor de crecimiento transformador-a (TGF-a). HGF y TGF-a se producirían en los mismos hepatocitos y EGF en las glándulas de Brunner en el duodeno, llegando al hígado a través de la circulación portal. Junto con éstos, es necesaria la presencia de otros sistemas de señales que aparecen como necesarios para la producción de estos factores o bien para que estos produzcan sus efectos: citoquinas, insulina y noradrenalina. La interacción de estos factores aparece resumida en la figura 2 en la página siguiente.

Las citoquinas, especialmente la IL-6 y TNF- a, secretadas por las células de Kupffer, aparecen como especialmente importantes en los mecanismos iniciales de la regeneración. La insulina, si bien no tiene efectos mitogénicos directos sobre los hepatocitos, es indispensable para que las señales mitogénicas actuen apropiadamente. Igualmente, la noradrenalina tampoco actúa como mitógeno, pero amplifica la acción de HGF y EGF a través de la activación del receptor adrenérgico a1, y, además, induciendo la secreción de EGF por parte de las glándulas de Brunner en el duodeno.

Figura 2. Esquema de las señales mitogénicas y de los sistemas de señales cuya indemnidad es indispensable para que la respuesta sea la adecuada.

 

Referencia:

Michalopoulos GK, DeFrances MC. Liver regeneration. Science 1997; 276:60-66.