Apuntes de Fisiopatología Cardiovascular

ACTIVACION NEUROHORMONAL EN LA INSUFICIENCIA CARDIACA
Módulo de Autoaprendizaje

La activación neurohormonal es uno de los 3 mecanismos compensatorios importantes en la insuficiencia cardíaca (IC) (junto con el mecanismo de Frank-Starling y la hipertrofia ventricular) donde se compromete:

  1. el sistema nervioso adrenérgico
  2. el sistema renina-angiotensina-aldosterona
  3. la hormona antidiurética

Estos mecanismos se activan en respuesta a la baja del débito cardíaco (DC). En parte, estos mecanismos aumenta la resistencia vascular sistémica (RVS) lo que atenúa la disminución de la presión arterial (PA) en condiciones de disminución del DC. Ya que la PA = DC x RVS, un aumento de la RVS inducido por estos mecanismos compensatorios puede contrarrestar la caída del DC en las primeras etapas de la IC, manteniendo la PA normal.

Además, la activación neurohormonal produce retención de agua y sodio lo que lleva al aumento del volumen intravascular y de la precarga del VI lo que aumenta el volumen sistólico a través del mecanismo de Frank-Starling.

Mientras que los efectos agudos de la estimulación neurohormonal son "compensatorios" y beneficiosos, la activación crónica de estos mecanismos produce efectos deletéreos en el corazón insuficiente.

 

1) ACTIVIDAD SIMPATICA

a) ACTIVIDAD SIMPATICA AUMENTADA.

La medición de la concentración de noradrenalina (NAD) en el plasma es un índice de actividad del sistema adrenérgico, que es crucial en la regulación normal de la función cardíaca. Los niveles circulantes de NAD en pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada son mucho mayores, en general 2 - 3 veces el nivel que se encuentra en sujetos normales (y se acompañan de aumento de dopamina circulante y a veces también de adrenalina cardíaca lo que refleja aumento de la actividad adrenomedular). La excreción urinaria de NAD en 24 horas también aumenta marcadamente en pacientes con IC. En el estudio SOLVD, en la rama preventiva, los niveles plasmáticos de NAD se encontraron significativamente elevados aun en pacientes asintomáticos, y más elevados aun en pacientes sintomáticos.

A niveles comparables de ejercicio, aun a nivel submáximo, los niveles plasmáticos de NAD en pacientes con IC son 2 a 3 veces mayores que en sujetos sanos, reflejando mayor activación simpática en ejercicio en estos pacientes.

Mecanismos que explican un aumento de la NAD circulante

El nivel de actividad en los nervios adrenérgicos se correlaciona directamente con las presiones de llenado izquierdas y derechas y el grado de aumento de la concentración plasmática de NAD se correlaciona directamente con la severidad de la disfunción VI (> PCP, < índice cardíaco y > mortalidad cardíaca). Esta actividad simpática aumentada en pacientes con IC puede también gatillar taquicardia ventricular o muerte súbita, particularmente en presencia de isquemia miocárdica.

La distribución regional de los receptores alfa es tal que durante la estimulación simpática el flujo sanguíneo es redistribuído hacia los órganos vitales (corazón y cerebro) a expensas de la piel, territorio esplácnico y riñones también se estimulan los receptores alfa 1 adrenérgicos miocárdicos lo que:

A diferencia de los receptores beta adrenérgicos (que en la insuficiencia cardíaca están downregulados), los receptores alfa 1 no se modifican en el miocardio del corazón insuficiente.

DEPLECION DE NAD CARDIACA. Por otro lado, en la ICC hay disminución de la concentración tisular de NAD. Los depósitos locales de NAD cardíaca no parecen jugar un rol en el estado contráctil (contractilidad intrínseca) del músculo cardíaco. En experimentos en músculo papilar de gato no se encontraron diferencias en las relaciones longitud-tensión o fuerza-velocidad entre animales normales comparados con animales depletados de catecolaminas (producida por denervación cardíaca crónica o por pretratamiento con reserpina). Sin embargo, la depleción de los depósitos cardíacos de NAD representa depleción del neurotransmisor en las terminaciones nerviosas adrenérgicas, lo que tiene como consecuencia que la respuesta a la activación del sistema nervioso simpático está disminuída)

Mecanismos responsables de la depleción cardíaca de NAD en la ICC no están claros, pero podría ser:

 

b) control anormal de baroreflejos: Ø respuesta de la FC con vasodilatadores o tilt

c) deregulacion de betareceptores en el miocardio

RESPUESTAS CONTRACTILES A DIFERENTES AGONISTAS DE LA VIA BETA ADRENERGICA EN LA IC

AGONISTA

EFECTO SOBRE CONTRACTILIDAD
(comparado con corazón normal)

Calcio

Sin cambio

Forskolina

Sin cambio

Agonista beta 1 adrenergico

Agonista beta 2 adrenergico

Sin cambio /

 

COMPONENTES DEL SISTEMA RECEPTORES BETADRENÉRGICOS (RBA) /ADENILATO CICLASA miocárdico EN LA IC

# de RBA/mRNA beta1

# de RBA/mRNA beta 2

Sin cambio

Prot Gi /mRNA

/sin cambio

Prot Gs /mRNA

Sin cambio

 

PREGUNTAS

  1. ¿Cuál es el estímulo que activa los sistemas neurohormonales en la IC?
  2. ¿Cuál es el efecto de la activación de estos mecanismos sobre precarga, postcarga y contractilidad?
  3. ¿Qué efectos tiene el aumento de la actividad adrenérgica sobre el corazón y sobre los vasos arteriales y venosos?
    ¿Sobre precarga, postcarga y contractilidad?
    ¿al estimular receptores alfa 1 y beta en el miocardio en forma crónica?
  4. ¿Cómo es la respuesta contráctil al calcio y a catecolaminas en la IC? Porqué?

 

 

2) SISTEMA RENINA - ANGIOTENSINA - ALDOSTERONA

eca = enzima convertidora de angiotensina I

Cuando disminuye el débito cardíaco hay activación del SRAA, que opera en conjunto con el sistema simpático (nervioso y medular) para mantener la presión arterial. Estos 2 mecanismos compensatorios están acoplados: la estimulación de los receptores beta 1 en el aparato yuxtaglomerular de los riñones debido a aumento de la actividad simpática es uno de los principales mecanismos responsables de la liberación de renina en la insuficienca cardíaca aguda. Otro mecanismo que aumenta la liberación de renina en la IC es la activación de los baroreceptores en el lecho vascular renal por disminución del flujo sanguíneo renal. También contribuye a la liberación de renina el bajo aporte de sodio a la mácula densa secundario a restricción de sal y uso de diuréticos. El aumento de la actividad de renina plasmática (y por lo tanto de angiotensina II y de aldosterona) es un hecho frecuente en la ICC. En el estudio SOLVD la angiotensina II plasmática estaba elevada aun en pacientes asintomáticos y más elevada aun en pacientes sintomáticos.

Angiotensina II:

La aldosterona, además de producir retención de sodio promueve la finrogénesis cardíaca

Por lo tanto, la inhibición del SRAA en la ICC (con inhibidores de la ECA, del receptor de angiotensina II o de aldosterona):

Sistema renina angiotensina tisular. La mayor proporción (90 &endash; 99%) de la enzima convertidora de angiotensina I (ECA) se encuentra en los tejidos y solamente el 1 - 10 % se encuentra en la circulación. Varios de los componentes del SRA están presentes en distintos órganos y tejidos incluyendo vasos sanguíneos, corazón y riñones. En el miocardio de animales con HVI experimental hay aumento de la expresión de la ECA (ver figura con datos obtenidos en nuestro laboratorio en ratas con hipertensión e HVI experimetal en que se midió la actividad de ECA en VI (en ratas controles y ratas con hipertensión renovascular con el modelo de Goldblatt). También existe aumento de la expresión de angiotensinógeno (el sustrato precursor de angiotensina I). Posiblemente en la insuficiencia cardíaca el SRA tisular cardíaco podría activarse aun cuando no haya activación del SRA circulante. La producción tisular de angiotensina II puede también ocurrir por una vía independiente de la ECA (por medio de las quimasas)

RECEPTORES DE ANGIOTENSINA II. El subtipo predominante en la vasculatura es el subtipo 1. En el miocardio humano la relación de receptores tipo1/tipo 2 = 2:1. El número de receptores 1 y 2 es normal en la IC moderada pero está downregulado en pacientes con ICC terminal (y disminuido su mRNA)

3) HORMONA ANTIDIURETICA (ADH)

La secreción de esta hormona por la hipófisis posterior también aumenta en los pacientes con IC mediada por baroreceptores auriculares y arteriales y por aumento de AII. La ADH aumenta el volumen intravascular al promover retenciónd de agua en el nefrón distal. Con el aumento de volumen intravascular se aumenta la precarga VI y el débito cardíaco

Consecuencias de la activación neurohormonal en la IC

Aunque estos 3 mecanismos neurohormonales activados son inicialmente beneficiosos en la IC, finalmente resultan dañinos. Ejemplos:

Debido a que las consecuencias desfavorables de la activación neurohormonal son mayores que sus beneficios, una parte importante del tratamiento farmacológico de la IC está dirigida a moderar estos mecanismos neurohormonales compensatorios

De esta manera se ha explicado el efecto de los sistemas neurohormonales en términos de progresión de insuficiencia cardíaca. Actualmente está en plena investigación el rol de otros factores que podrín tener efectos deletéreos similares (por ejemplo citokinas inflamatorias, estres oxidativo y alteraciones en la producción de ON y endotelina)

 

PREGUNTAS

  1. ¿Si inhibo con un fármaco la ECA en la IC, porqué puedo tener niveles elevados de angiotensina II y de aldosterona?
  2. ¿Porqué aumenta la renina en la insuficiencia cardíaca? ¿ Qué efectos tiene sobre precarga, postcarga y contractilidad? ¿ Como se relaciona con el aumento de la actividad adrenérgica?
  3. Los siguientes son efectos de angiotensina II mediados por el receptor tipo 1 (V/F)
    vasoconstricción producción de ON
    estimulación de la secreción de aldosterona hipertrofia
    vasorelajación
  4. ¿Porqué la activación simpática o del SRAA pueden eventualmente producir congestión pulmonar?
    producir disminución del DC?