ENFERMEDAD HEMOLITICA PERINATAL

La enfermedad hemolítica o eritroblastosis fetal es la enfermedad fetal y neonatal provocada por incompatibilidad sanguínea materno-fetal, habitualmente al factor Rh. En la práctica clínica, dos tercios de los casos de enfermedad hemolítica son debidos a incompatibilidad ABO; la madre tiene en su suero anticuerpos contra los antígenos A, B o AB, presentes en los eritrocitos del feto. En general, sin embargo, la enfermedad hemolítica ABO es leve o moderada, y no requiere exanguineo-transfusión, y, habitualmente, su hiperbilirrubinemia se controla bien con fototerapia.
Existen otros grupos sanguíneos que pueden asociarse a enfermedad hemolítica (Tabla I ). La presencia de anticuerpos a estos antígenos se pesquisa igualmente a través del Coombs indirecto en la madre. Su importancia relativa ha aumentado en los últimos años, en la medida que la profilaxis de sensibilización por Rh ha reducido los casos de esta enfermedad.
Se denomina Rh (-) sensibilizada a aquella mujer que contiene en su sangre anticuerpos contra el factor Rh, lo que significa que si ella recibe sangre Rh (+), esos anticuerpos destruirán los glóbulos rojos de la sangre recibida, produciendo una hemólisis masiva y una reacción de "rechazo", que puede ser fatal.
La enfermedad hemolítica representa un modelo de enfermedad perinatal: se origina en la madre por la presencia de anticuerpos, que atravesando la placenta, aglutinan y hemolizan los glóbulos rojos fetales. En los casos muy graves, el feto puede desarrollar hidrops y morir in utero por falla cardíaca congestiva, secundaria a la anemia hemolítica, como se muestra en la Figura 1 , que resume la patogenia de la enfermedad.
El título de anticuerpos que aumenta durante un embarazo incompatible nos da idea del rápido y sustancial incremento de los mismos que ocurre como respuesta a la cantidad de antígeno que cruza la placenta. Las formas clínicas leves o moderadas pueden explicarse por la inercia inmunológica que presentan algunas pacientes, la cual las protege de una inmunización di novo.
El sistema Rh-Hr en la especie humana está representado en su genotipo por 6 genes alelomorfos que ocupan 6 sitios fijos o loci en cada cromosoma. Ellos son: C-c-D-d-E-e.
Alrededor de la sexta semana de gestación, el antígeno Rh está expresado en los glóbulos rojos humanos.
El 45% de los individuos Rh positivos es homocigoto al factor D, y el 55% restante es heterocigoto por haber heredado un factor D positivo y otro negativo de sus progenitores.
Algunas madres son clasificadas como Rh (-), Du (+) . El factor Du es un D débil, frecuentemente hallado en la raza negra. Genéticamente, la paciente Du (+) es Rh (+), y no requiere profilaxis con gamaglobulina anti D.
La incompatibilidad Rh afecta al 5% de los matrimonios. Uno a 10% de las madres Rh (-) se sensibiliza luego de su primer embarazo; 30% luego del segundo embarazo, y 50% con posterioridad al tercero.
El riesgo de sensibilización post aborto es 2%, y es 4 a 5% después de un aborto provocado.

Enfermedad hemolítica neonatal: la incompatibilidad puede producir:

1. aborto
   
2. muerte fetal
   
3. recién nacidos (RN) con las diferentes formas clínicas de enfermedad: hidrops fetal, anemia congénita y síndrome ictérico. Librados a su propia evolución, 20% de estos RN llega al kernicterus con bilirrubina ente 20 y 30 mg%; 80% de los casos de kernicterus fallece, y el resto presenta idiocía, espasticidad con movimientos atetósicos y sordera.
   
   

FACTORES CONDICIONANTES DE INMUNIZACION:

1. antecedente de transfusión incompatible
   
2. cigocidad del cónyuge
   
3. compatibilidad ABO fetomaterna: la incompatibilidad ABO en una pacien-te Rh (-) confiere una protección parcial contra la isoinmunización primaria anti-Rh, pero no así contra la respuesta inmunitaria secundaria. En la primera, los glóbulos rojos inmunizados por incompatiblidad anti-A o anti-B son secuestrados por el hígado, órgano no inmunológicamente activo, que no produce anticuerpos anti-Rh. En una segunda respuesta inmunitaria, es el bazo el que recibe el estroma globular, y produce anticuerpos anti-Rh.
   
4. número de embarazos
   
5. reacción individual
   
6. comportamiento placentario
   
   

REQUISITOS PARA QUE LA SENSIBILIZACION POR FACTOR RH SE PRODUZCA :

1. incompatibilidad del sistema Rh-Hr
   
2. hemorragia transplacentaria fetomaterna. Con la técnica de Kleihauer-Betke se estableció que, durante la gestacion, el pasaje de sangre fetal no sobrepasa de 0,1 a 0,2 ml. Esto no estimularía normalmente al sistema inmunológico competente.
   
3. capacidad inmunogénica del antígeno D
   
4. reactividad del sistema inmunocompetente materno
   
   

FACTORES QUE REDUCEN LA POSIBILIDAD DE INMUNIZACION :

1. respuesta inmunológica deprimida en la embarazada
   
2. presencia concomitante de incompatibilidad ABO
   
3. la tercera parte de la población Rh (-) está genéticamente determinada a no responder al antígeno.
   
   

FACTORES QUE INCREMENTAN EL RIESGO DE INMUNIZACION :

Placenta previa, desprendimiento placentario, versión externa, operación cesárea, alumbramiento manual, aborto, embarazo extrauterino, biopsia de vellosidades coriales, amniocentesis, cordocentesis, drogadicción.

RESPUESTA INMUNOLOGICA :

La respuesta inmunológica primaria al antígeno Rh es lenta (requiere semanas a meses) y los anticuerpos iniciales son IgM, de alto peso molecular (900000), y no atraviesan la placenta. Más tarde se producen IgG, de bajo peso molecular (160000), que cruzan la placenta y ocasionan la hemólisis fetal.
Margulies y Schanfield, 1979, demostraron que las subclases de IgG presentes en la enfermedad hemolítica perinatal son las IgG1 e IgG3 (Tabla II ). Usando esta información, Schanfield postuló que las variaciones observadas en la gravedad de la enfermedad hemolítica neonatal pueden ser explicadas por las diferencias en las subclases y alotipos de IgG.
Evidencia existente demuestra que:

1. la severidad de la enfermedad hemolítica neonatal es lineal con los títulos de anticuerpos IgG1
   
2. todas las muertes fetales han ocurrido en niños cuyas madres tenían anticuerpos IgG1
   
3. existe una mayor variación en la gravedad cuando se trata de anticuerpos IgG3
   
4. no se han encontrado muertes entre niños en los cuales el único anticuerpo detectado fue IgG3.
   
   

MANEJO RH (-) DU (-) NO SENSIBILIZADAS:

1. obtener grupo, Rh y Coombs indirecto en primera visita prenatal
   
2. si paciente es sometida a procedimientos de Dg prenatal (biopsia vellosidades coriales o amniocentesis), colocar inmunoglobulina anti-Rh
   
3. Coombs indirecto a las 28 semanas de gestación. Si no hay Ac, colocar inmunoglobulina 300 ug im. Si existen Ac, manejo de acuerdo a sensibilización
   
4. en casos de trauma, hemorragia del tercer trimestre o amniocentesis, está indicado el uso de inmunoglobulina anti Rh
   
5. al parto, obtener grupo y Rh del RN, y Coombs directo en sangre cordón. Si el RN es Rh positivo o Du (+), colocar 300 ug de inmunoglobulina anti-Rh im a la madre
   
6. si se sospecha hemorragia transplacentaria importante, realizar test de Kleihauer-Betke para cuantificar la hemorragia. Administrar 300 ug de inmunoglobulina anti-Rh por cada 30 ml de sangre fetal.
   
7. si paciente presenta un aborto o un embarazo ectópico, administrar 300 ug de inmunoglobulina anti-Rh.
   
8. si la madre recibe sangre Rh (+), debe administrársele al menos 300 ug de inmunoglobulina anti-Rh por cada 30 ml de sangre Rh (+). Al día siguiente debe realizarse test de Coombs para verificar que se ha alcanzado un "exceso de anticuerpos".
   
   

MANEJO RH (-) SENSIBILIZADAS:

La Figura 2 representa el flujograma de decisiones generales en relación al grupo sanguíneo materno. Si el esposo es Rh (+), la paciente debe ser controlada en consultorio de alto riesgo obstétrico.

Toda mujer Rh (-) sensibilizada debe ser referida a un centro especializado, donde el tratamiento de la madre y el niño pueda realizarse adecuadamente. El número de casos que hoy vemos es significativamente menor que años atrás, de modo que no es posible que en muchos sitios se posea la experiencia necesaria para el manejo individual de casos frecuentemente graves.

Anamnesis :

número de partos previos
antecedente de profilaxis anti-D
antecedente de morbimortalidad perinatal atribuible a hemólisis
antecedente de transfusiones previas y exanguineotransfusiones o fototerapia de los RN anteriores.

Prueba de coombs indirecta: si la prueba es positiva, se continúa con:

dosaje seriado de anticuerpos anti-D
espectrofotometría de LA
seguimiento ultrasonográfico seriado
monitorización fetal anteparto
Las Figuras 3 y 4 resumen el flujograma de decisiones en pacientes con isoinmunización por factor Rh.

Métodos de desensibilización :

haptene Rh
cortisona
inyecciones de sangre Rh (+)
remoción de Ac maternos (plasmaféresis)
metionina y prometazina
Todas estas terapias intentadas históricamente para fines de desensibilización, no fueron útiles para mejorar la condición fetal. De hecho, la mortalidad perinatal por eritroblastosis fetal fue alrededor del 50% hasta 1945, año en que Wallerstein introdujo la exanguineotransfusión. Este procedimiento redujo notablemente la mortalidad, previniendo las muertes secundarias a kernicterus, pero no hizo nada por el 20 a 25% de los niños con enfermedad hemolítica que morían hidrópicos (la mitad de los cuales alcanza ese estado antes de las 34 semanas de gestación).

Manejo Específico

1. Coombs indirecto cada 2 a 3 semanas
   
2. si el título de anticuerpos permanece bajo 1/16, seguimiento ultrasonográfico y parto a término.
   
3. si el título de anticuerpos es a 1/32, se practica amniocentesis para espectrofotometría de líquido amniótico. En madres altamente sensibilizadas y/o con mala historia obstétrica, la primera amniocentesis se realiza alrededor de las 24 semanas de gestación. Si no es así, se practica alrededor de las 28 semanas.
   En el líquido amniótico obtenido por amniocentesis se mide la densidad óptica (DO) mediante espectrofotometría, en un rango que va de 300 a 700 miliu de LO. Se dibuja una curva espectrofotométrica en un gráfico en que la abscisa representa la LO, y la ordenada, la DO. En la enfermedad hemolitica aparece un pico a los 450 mu de LO, que corresponde a la bilirrubina. A mayor elevación de ese pico, mayor es la gravedad de la hemólisis fetal. La diferencia de DO entre la lectura obtenida a 450 mu y la considerada normal para esa edad de embarazo (línea recta entre puntos obtenidos a 375 y 550 mu), da un valor (delta DO) que se traslada a un gráfico tipo (Figura 5 ), donde la abscisa corresponde a la edad gestacional en semanas, y la ordenada al delta DO, gráfico que se halla dividido en 3 zonas (A, B y C de Liley ). Los valores que caen en la zona A corresponden a fetos no afectados o poco afectados. La zona B corresponde a compromiso fetal moderado, y la zona C a compromiso severo (zona A corresponde a valores a 0,08 delta DO; zona C a valores > 0,4).
   
4. Cordocentesis : la incorporación de la cordocentesis o punción percutánea del cordón umbilical al manejo de las madres Rh (-) sensibilizadas, constituyó un quiebre revolucionario, porque permitió el acceso directo a la circulación fetal. Si bien su utilización no reemplaza a la amniocentesis y espectrofotometría de LA, especialmente porque es un procedimiento de mayor complejidad y asociado a mayores riesgos, es claro que su uso permite la tipificación de grupo y Rh fetal, así como el conocimiento del hematocrito fetal. El procedimiento aumenta la sensibilización materna, de modo que debe reservarse para casos en que se sospecha compromiso severo del feto. Si la cordocentesis permite certificar un hematocrito fetal menor de 30%, el operador debe estar preparado para proseguir inmediatamente con transfusión intravascular directa.
   Si la cordocentesis establece que el grupo fetal es Rh (-), la madre puede continuar control habitual.
   En nuestro centro, las indicaciones generales para practicar cordocentesis son: clasificación grupo y Rh fetal - espectrofotometría LA en zona B alta o C de Liley - discordancia nivel AC y delta DO 450 mM LA - delta DO no confiable - feto hidrópico - manejo enfermedad hemolítica por Ac diferentes al Rho.
   
5. Evaluación ultrasonográfica : cuando el feto está moderada a severamente afectado por la hemólisis, ocurren cambios fisiopatológicos, varios de los cuales pueden detectarse mediante ultrasonografía. Por esta razón, su uso permite complementar muy bien al Coombs y a la espectrofotometría en el manejo de estas madres. La ultrasonografía es un método seguro, no invasivo, y que generalmente revela cuando el feto está sufriendo hemólisis severa.
   

   1. tamaño cardíaco: radio de circunferencias cardíaca/torácica es normalmente a 0,5 en una imagen de 4 cámaras cardíacas. En casos de hemólisis severa, existe cardiomegalia, consecuencia de la insuficiencia cardíaca congestiva.
   

   2. hidropericardio : uno de los signos más precoces de deterioro fetal por enfermedad hemolítica. Se detecta, generalmente, a nivel de la unión auriculoventricular.
   

   3. ascitis: indicador definitivo de deterioro fetal.
   

   4 . hepatoesplenomegalia: resultado del aumento de la eritropoyesis fetal
   

   5. dilatación de la vena umbilical
   

   6. edema subcutáneo
   

   7. cambios placentarios : el tamaño fetal aumenta en los casos de enfermedad severa, su grosor puede superar los 50 mm, y la textura aparece más homogénea.
   

   8. polihidroamnios : empobrece el pronóstico porque normalmente se asocia a hidrops fetal.

    
6. Evaluación bienestar fetal
   
7. Transfusión intrauterina : indicada, en general, en fetos muy afectados, en que la prematuridad atentaría contra su posibilidad de sobrevida, y en los que de no hacerse ese procedimiento, morirían in útero antes de las 34 semanas. Indicada específicamente en LA en zona B alta antes de las 30 semanas, y en zona C antes de las 34 semanas, o cuando lo indican los valores de hematocrito obtenidos mediante cordocentesis.
   

   1 Transfusión intrauterina intraperitoneal:

   Cálculo de sangre a transfundir en la transfusión fetal intraperitoneal = (número semanas de gestación - 20) multiplicado por 10. Se transfunden de a 10 ml, monitorizando la FCF. Si hay ascitis se aspira antes de la transfusión una cantidad igual al volumen de sangre que va a transfundirse. No se recomienda indicar este procedimiento antes de la semana 24.
   Complicaciones : precoces : punción arteria fetal o corazón fetal - desencadenamiento de trabajo de parto - RPM - DPPNI - infección ovular - muerte fetal.
   tardías : reacción inmunitaria fatal por sensibilización a linfocitos del donante - susceptibilidad mayor a infecciones virales en el primer año de vida en los sobrevivientes.
   Los mejores resultados perinatales con transfusión intraperitoneal, fueron reportados por el grupo de Bowman, en Manitoba. Hasta antes de la transfusión intravascular, su centro podía ofrecer un 70% de posibilidades de sobrevida fetal global, y un 50% en caso de existir hidrops. Actualmente la mortalidad perinatal por enfermedad hemolítica es 5 a 10%, si bien la frecuencia de la enfermedad es significativamente menor que en el pasado.
   

   2. Transfusión intrauterina intravascular:

   Esta técnica puede indicarse desde las 20 semanas de gestación, e incluso algo antes. Consiste en la colocación de una aguja 22 o 20 gauge en el lumen de un vaso umbilical, y transfundir a su través la sangre necesaria para corregir el hematocrito fetal a niveles normales (Figura 6). En los últimos 7 años ha aumentado el número de centros que en el mundo realizan este procedimiento.

   Complicaciones: infección - RPM - parto prematuro - hemorragia fetal - tamponamiento, trombosis o laceración del cordón umbilical - espasmo arteria umbilical - desprendimiento placentario - hemorragia feto-materna.
   Mediante transfusión intravascular, la sobrevida reportada es 70 a 85% para los fetos hidrópicos, y 85 a 95% para los no hidrópicos, lo que representa una mejoría significativa en relación a los resultados con transfusión intraperitoneal.
   En nuestra Unidad, la última evaluación muestra sobrevida de 7 de 10 fetos hidrópicos y 13 de 16 no hidrópicos.
   
   

8. Altas dosis de gamaglobulina : el uso de altas dosis de gamaglobulina en los casos severos de enfermedad hemolítica, 400 mg/kg/dia, durante 5 dias, en series de tratamiento repetidas cada 15 a 21 dias, es una terapéutica de reciente implementación. Descrita originalmente en neonatos afectados de enfermedad hemolítica, su uso prenatal ha permitido reducir el número de procedimientos invasivos, posponiendo el agravamiento de la enfermedad a edades gestacionales más avanzadas. Tiene el inconveniente actual de su costo (muy elevado). No debe utilizarse en fetos hidrópicos, ni después de las 28 semanas.
   
   

Hechos a considerar en la interrupción del embarazo de madre Rh (-) sensibilizada:

1. historia obstétrica previa
   
2. cigocidad del cónyuge
   
3. edad gestacional y estimación de peso fetal y madurez pulmonar fetal
   
4. presencia de complicaciones maternas y/o fetales asociadas
   
5. título de anticuerpos en gestación actual
   
6. espectrofotometría de LA
   
7. vía del parto será vaginal, en lo posible, de acuerdo a compromiso fetal y condiciones obstétricas. En pacientes altamente sensibilizadas y/o sin niños vivos, generalmente sin condiciones obstétricas favorables, se preferirá la operación cesárea.
   
   

Profilaxis anti Rh:
Se basa en que la administración pasiva de un título alto de anticuerpos anti-Rh, en forma de plasma o de concentrado de gamaglobulina, previene casi sin excepción la inmunización de una madre Rh (-).
La gamaglobulina anti-D, hoy utilizada, es preparada a partir del plasma de donantes Rh (-) hiperinmunizados, y a partir de cultivos de tejidos. Desde 1985 todo el plasma utilizado ha sido testeado para HIV. En el futuro, la gamaglobulina monoclonal reemplazará a la hoy empleada.
La gamaglobulina se utiliza solamente por vía intramuscular.
La dosis standard de inmunoglobulina Rh es de 300 ug, y esta cantidad neutraliza hasta 25-30 ml de sangre Rh (+) que pasa a la circulación materna. En partos que tienen riesgo de hemorragia fetomaterna mayor de 30 ml (placenta previa, desprendimiento prematuro placenta normoinserta, óbito fetal), debe indicarse el método de Kleihauer-Betke, que permitirá precisar qué dosis adicional debe administrarse para lograr la profilaxis buscada. Por cada 25 a 30 ml de sangre fetal en la circulación materna, deben administrarse 300 ug de inmunogloublina.
Si durante el embarazo existe hemorragia transplacentaria importante, pueden usarse hasta 600 ug de inmunoglobulina anti-D sin riesgo de hemólisis fetal significativa (por la administración pasiva de anticuerpos). Si la hemorragia excede los 50 ml, y la gestación es de 32 o más semanas, debe discutirse la eventual extracción fetal. Si la hemorragia >50 ml ocurre antes de las 32 semanas, probablemente lo correcto es practicar una cordocentesis que permitirá determinar grupo, Rh y hematocrito fetal, así como practicar transfusión intravascular, si es necesario.

Se deben administrar 300 ug de gamaglobulina anti-D a toda mujer Rh (-) con Coombs indirecto negativo en los siguientes casos:

1. si tuvo parto de hijo Rh (+) con prueba de Coombs directa negativa, entre las 24 y 72 horas postparto.
2. si el esposo es Rh (+), a las 28 semanas de gestación, y a las 24 a 72 horas postparto, si el RN es Rh (+) con Coombs indirecto negativo, independientemente del grupo ABO del niño.
3. si se omitió la administración de la gamaglobulina 24 a 72 horas postparto, puede aún administrarse hasta 4 semanas después del parto.
4. si presenta un aborto o amenaza de aborto, un embarazo ectópico o mola hidatidiforme, excepto cuando el marido es Rh (-).
5. si se le practica amniocentesis, biopsia de vellosidades coriales o cordocentesis, excepto cuando el marido es Rh (-). La dosis administrada debe repetirse cada vez que se efectúe un nuevo procedimiento.
6. si se produce una hemorragia transplacentaria masiva.
7. si existe metrorragia de la segunda mitad del embarazo, a menos que el marido sea Rh (-).
La incidencia de inmunización en madres Rh (-) tratadas en el postparto con gamaglobulina Rh inmune al tener un niño Rh (+), es de aproximadamente el 2%. Cuando se administran, además, 300 ug de gamaglobulina hiperinmune a las 28 semanas, la incidencia de inmunización disminuye al 0,2%.

Manejo Rh (+) no sensibilizadas:

1. obtener grupo de sangre y Rh y Coombs indirecto en la primera visita prenatal
   
2. si no existen anticuerpos detectables, no se requieren nuevas evaluaciones, a menos que la paciente reciba una transfusión sanguínea o que sufra una hemorragia transplacentaria demostrada.
   
   

Manejo Rh (+) sensibilizadas:

1. identificar el anticuerpo específico y determinar el título, así como si es IgM o IgG. Si se trata de IgM, no hay problemas, porque no atraviesan la placenta.
   
2. si el anticuerpo identificado es IgG, debe seguirse el título y manejar como si fuese Rh (-) sensibilizada
   
3. la Tabla I muestra algunos de los anticuerpos irregulares encontrados en nuestra especialidad.
   
4. los anticuerpos Lewis son los más frecuentemente encontrados entre los anticuerpos irregulares, pero son IgM y no causan eritroblastosis fetal.
   
   

LECTURAS SELECCIONADAS

Bowman JM: The management of Rh-Isoimmunization. Obstet Gynecol 1978; 52: 1- 16
Bowman JM, Chown B, Lewis M, Pollock JM: Rh-isoimmunization during pregnancy: antenatal prophylaxis. Can Med Assoc J 1978; 118:623
Bowman JM: Controversies in Rh prophylaxis: Who needs Rh immune globulin and when should it be given? Am J Obstet Gynecol 1985; 151:289
Grannum P, Copel JA, Moya FR y col: The reversal of hydrops fetalis by intravascular intrauterine transfusion in severe isoimmune fetal anemia. Am J Obstet Gynecol 1988; 158:114
Liley AW: Intrauterine transfusion of the foetus in haemolytic disease. Br Med J 1965; 2:1107
Margulies M, Schanfield M: Inter-relación entre las clases de IgG y el desarrollo clínico de la enfermedad hemolítica neonatal. Rev Arg Transfusión 1979; 5 (3-4):83
Margulies M, Voto LS, Mathet ER, Margulies M: High-dose intravenous IgG for the treatment of severe Rhesus alloimmunization. Vox Sang 1991; 61:181
Oyarzún E, Gormaz G, Robert JA, González P, Cossio A, Tsunekawa H: Transfusión
fetal intravascular en el manejo de la enfermedad hemolítica perinatal. Rev
Chil Obstet Ginecol 1991; 56(3): 181-188
Oyarzún E, Robert JA: Transfusión intravascular intrauterina en enfermedad hemolítica perinatal. Bol Esc Med PUC 1993; 22(2): 156-158
Voto LS, Margulies M: Frequency and timing of intravascular intrauterine transfusions reconsidered. Am J Obstet Gynecol 1989; 161:255

Al Indice

Al Departamento de Obstetricia y Ginecología

A la Escuela de Medicina

LA = Líquido amniótico

Modificado de L.Weinsten: Irregular antibodies causing hemolytic
disease of the newborn: a continuing problem.
Clin Obstet Gynecol 1982; 25:321