Los narcóticos producen sus efectos farmacológicos, terapéuticos
y adversos al estimular receptores específicos de la membrana celular
de los que existen tres tipos: mu (µ, con dos subtipos µ 1 y µ
2), kappa (k) y delta (d). Se encuentran distribuidos ampliamente en el
sistema nervioso central y periférico, predominando en zonas relacionadas
con la transmisión del dolor. Además, existen receptores en
el tracto gastrointestinal, sistema cardiovascular y glándulas suprarrenales.
Los narcóticos se clasifican (Tabla
1) según su mecanismo de acción en:
1) Agonistas puros: producen efectos determinados por el tipo y ubicación
del receptor estimulado (Tabla
2).
2) Agonistas parciales: con menor actividad intrínseca enreceptores
µ, y efectos clínicos de menor magnitud.
3) Agonistas-antagonistas: acción mixta, con actividad agonista en
un tipo de receptor y antagonista en otro.
4) Antagonistas puros que desplazan a los agonistas de los receptores, con
reversión del efecto clínico en forma dosis dependiente.
Los narcóticos tienen efectos farmacológicos principalmente
en el sistema nervioso central y gastrointestinal. La analgesia, que esel
efecto clásico y el más estudiado, se produce por acción
de los narcóticos a nivel supraespinal y espinal, inhibiendo la transmisión
del dolor y los componentes emocional y afectivo asociados. La estimulación
de receptores µ ubicados en las vías del dolor produce analgesia
de mayor potencia.
La acción supraespinal de los narcóticos se asocia también
a sedación, somnolencia, vértigo y euforia. La estimulación
de receptores opiáceos ubicados en el troncoencéfalo produce
una disminución de la sensibilidad del centro respiratorio al CO2,
con disminución de la frecuencia respiratoria y del volumen corriente.
Este efecto es mediado principalmente por receptores µ, específicamente
µ 2. En el sistema nervioso central, los narcóticos estimulan
directamente receptores de la zona gatillante del vómito y, a través
de ésta, activan el centro del vómito; también sensibilizan
al sistema vestibular (VIII par) a emesis inducida por movimientos. Además,
probablemente también por acción central, pueden producir
rigidez muscular de abdomen y tórax, efecto que aparece generalmente
luego de dosis elevadas y/o de una administración intravenosa rápida.
Durante la administración de los narcóticos se puede desarrollar
tolerancia, definida como la necesidad de aumentar la dosis administrada
para alcanzar el mismo efecto clínico en ausencia de un aumento en
la intensidad del dolor. Esta tolerancia se desarrolla también para
la depresión respiratoria y la sedación. La tolerancia cruzada
entre diferentes narcóticos no es completa, de modo que cuando se
manifiesta, además de aumentar la dosis y la frecuencia de administración,
se puede también cambiar el tipo de narcótico.
La dependencia física es una respuesta farmacológica al uso
crónico de los narcóticos y se manifiesta al suspender la
droga como un síndrome de abstinencia (lacrimación, agitación,
temblores, insomnio, fiebre, taquicardia y otros signos de hiperactividad
del sistema nervioso simpático); su prevención requiere de
una disminución gradual de la droga. El potencial para desarrollar
dependencia es diferente entre los narcóticos, siendo menor en los
de acción mixta. Prácticamente no se ve durante su uso postoperatorio.
La dependencia sicológica raramente ocurre cuando los narcóticos
se usan por indicación médica.
En el sistema gastrointestinal, por acción central y periférica,
la administración de narcóticos disminuye el vaciamiento gástrico
y la peristalsis intestinal, la secreción gástrica y pancreática
y el agua en las deposiciones, condicionando así el desarrollo de
constipación e íleo. También aumentan la presión
del colédoco y el tono del esfínter de Oddi.
Los narcóticos, con la excepción de la meperidina, producen
bradicardia por estimulación del núcleo del vago y por disminución
del flujo simpático desde el SNC. Por liberación de histamina
y por efecto directo producen vasodilatación arterial y venosa. En
dosis clínicas y con administración lenta tienen escasos efectos
cardiovasculares, excepto en pacientes hipovolémicos, en quienes
pueden ser intensos.
En el tracto genitourinario aumentan el tono y la contractilidad del uréter,
del detrusor y del esfínter vesical, pudiendo producir retención
urinaria. En el útero disminuyen la contractilidad y atraviesan la
placenta.
Los narcóticos se distribuyen extensamente en el plasma,uniéndose
a proteínas plasmáticas en un alto porcentaje. En términos
generales, un menor porcentaje de unión a proteínas y alta
solubilidad lipídica favorecen el ingreso y salida más rápidos
desde el SNC implicando una menor latencia y duración del efecto.
Los narcóticos son principalmente metabolizados en el hígado
y eliminados por el riñon; algunos tienen metabolitos activos que
pueden ser importantes en su acción farmacológica.
Son consecuencia del efecto farmacológico y en general son proporcionales
a la dosis administrada. Los más frecuentes o importantes son náuseas
y vómitos, prurito, retención urinaria y depresión
del sistema nervioso central, especialmente de presiónrespiratoria.
Otros problemas menos estudiados, que pueden ser significativos incluyen
alteraciones psiquiátricas agudas, confusión, mareos, hipotensión
ortostática, rigidez torácica, íleo y constipación.
1) Náuseas y vómitos: Ocurren frecuentemente luego de la cirugía
y en pacientes oncológicos; en ambos contextos constituyen un problema
multifactorial. Además de los narcóticos o de otras drogas,
especialmente aquellas usadas en quimioterapia, son factores contribuyentes
el dolor, la hipotensión, la distensióngástrica, el
tipo de cirugía, los movimientos y el sexo femenino. En dosis equianalgésicas,
no hay diferencias entre los narcóticos en cuanto a su capacidad
para gatillar náuseas y vómitos, y tampoco influye la ruta
de administración.
La administración profiláctica de antieméticos se recomienda
sólo en casos seleccionados, debido a que no es segura y se asocia
auna incidencia significativa de efectos secundarios. El tratamiento debe
iniciarse con medidas generales de soporte: tratar la hipotensión,
la hipovolemia y el dolor. Se puede intentar también cambiar de narcótico.
Luego se puede recurrir a antieméticos (ver capítulo sobre
cuidados paliativos): metoclopramida, butirofenonas, antihistamínicos
o fenotiazinas, escopolamina transdérmica o parenteral. En casos
refractarios, se puede emplear ondansetron y eventualmente naloxona en dosis
bajas; ésta puede disminuir la duración y/o calidad de la
analgesia.
2) Prurito: Es un efecto adverso cualquiera sea la ruta de administración
del narcótico, alcanzando incidencias de hasta un 100%. La causa
es desconocida; el hecho que dosis muy bajas de morfina intratecal produzcan
prurito y que éste se presente varias horas después de su
administración, sugiere un mecanismo central. La incidencia de prurito
con narcóticos que liberan histamina (morfina, meperidina) o no (fentanil
y sufentanil) es similar. Para la morfina, la incidencia y severidad del
prurito depende de la vía de administración: es más
frecuente e intenso cuando se administra por vía peridural o intratecal,
menor cuandose administra en bolos muy pequeños y repetidos y aún
menor si se usa por vía intramuscular.
El prurito tras la administración intramuscular o intravenosa de
narcóticos generalmente responde a antihistamínicos, como
la hidroxizina o difenhidramina, pero éstos son frecuentemente ineficaces
en el prurito producido por narcóticos espinales. La naloxona sí
lo es en dosis que no revierten el efecto analgésico (40 mg IV ó
100-200 mg IM). Alternativamente, una dosis de nalbufina intravenosa puede
ser útil
.3) Retención urinaria. También es un problema multifactorial,
especialmente en el postoperatorio. Sin embargo, la retención urinaria
puede presentarse en hasta un 40% de los pacientes que reciben narcóticos
por vía intramuscular o intravenosa en el postoperatorio, o en más
del 60% si son administrados por víaintratecal o peridural. Otros
factores son el dolor, sedación, posición supina y otras drogas
anticolinérgicas. La eficacia de drogas como betanecol o prazosina
en pacientes con retenciónurinaria producida por narcóticos
es incierta, aunque la fenoxibenzamina sería útil en su prevención.
La naloxona es muy eficaz, pero sólo en dosis que revierten el efecto
analgésico.
4) Depresión respiratoria. Es la complicación más temida,
aun queel problema debe ser puesto en perspectiva. La incidencia es difícil
de evaluar, pues los datos son incompletos, no controlados o retrospectivos;
la depresión intensa o marcadapodría alcanzar al 0,09% luego
del uso parenteral de narcóticos y ser quizás unas diez veces
más frecuente luego del uso intratecalo peridural. Las muertes son
muy raras, siendo dos las publicadas conocidas: una con morfina oral y otra
con analgesia controladapor el paciente. Se ha especulado que los narcóticos
lipofílicos podrían ser más seguros, pero no hay comprobación.
El factor más importante, por cualquier vía de administración,
es la dosis usada. Otros factores de riesgo son edad avanzada, malascondiciones
generales, enfermedad respiratoria preexistente, dosis elevadas y repetidas
y el uso concomitante de sedantes. Undeterioro súbito de función
hepática o renal puede disminuir lave locidad de eliminación
y aumentar el riesgo.
A continuación describiremos los narcóticos más
utilizados en el tratamiento del dolor y actualmente disponibles. La Tabla 3 contiene las
dosis y vías de administración; estas últimas constituyen
sólo una orientación, pues en la práctica la dosis
requerida se debe titular en forma individual y la dosis máxima está
limitada por los efectos adversos. En la elección de un narcótico
para el tratamiento del dolor se debe considerar varios factores:
1) La eficacia en el tipo de dolor a tratar.
2) La edad del paciente: los niños y los ancianos son más
sensibles a los efectos de éstas.
3) La farmacología de la droga en cuanto a su acción y perfil
de efectos colaterales.
4) Estado de la función hepática, renal y respiratoria.
5) Preparaciones y formulaciones disponibles en el mercado.
6) Costo de las drogas, ya que se pueden producir diferencias importantes
especialmente en tratamientos crónicos.
Seleccionada la droga, la vía de administración debe ser la
menos invasiva posible y elegida de acuerdo a la conveniencia y aceptación
del paciente. La dosificación debe ser establecida de acuerdo a requerimientos
previos, potencia analgésica y el probable tiempo de evolución
del dolor. Habitualmente el tratamiento se inicia con dosis bajas que se
aumentan hasta obtener el efecto deseado o la aparición de efectos
adversos.
Agonistas puros
Los más frecuentemente utilizados en el manejo del dolor son:
Morfina: es el narcótico de referencia estándar. Es
hidrosoluble, se administra por vía oral, intramuscular, intravenosa
y subcutánea. Un metabolito activo, la morfina-6-glucurónido,
que contribuye a su acción analgésica, se puede acumular en
pacientes con insuficiencia renal. Se puede desarrollar tolerancia y dependencia
física cuando se utiliza por períodos prolongados.Por vía
intratecal (peridural o subaracnoidea) produce analgesia intensa y prolongada.
Codeína: tiene alta eficacia y baja incidencia e intensidad
de efectos adversos por vía oral. Considerado un narcótico
débil, no es eficaz en el tratamiento del dolor de gran intensidad.
Se puede desarrollar tolerancia, lo que requiere aumentar la dosis y/o frecuencia
de administración. Es un excelente antitusígeno.
Metadona: levemente más potente que la morfina, produce menos
dependencia y sedación. Tiene buena absorción cuando se administra
por vía oral. Su eliminación es prolongada, siendo el narcótico
con más larga duración de acción, pero existe el riesgo
de acumulación. Durante los primeros 2 a 3 días, la metadona
se administra cada 4 a 6 horas y luego cada 8 a 12 o incluso cada 24 horas.
La indicación por largo tiempo en dolor no oncológico debeser
restringida.
Meperidina: narcótico sintético frecuentemente intercambiable
con morfina, pero con mayor liposolubilidad y menor duración de acción.
Se utiliza generalmente por vía intramuscular o intravenosa. La normeperidina,
un metabolito activo, se elimina más lentamente, por lo que se acumula
luego de la administraciónprolongada.
Fentanil: narcótico sintético más liposoluble,
más potente, perocon menor duración en dosis analgésicas
que la morfina.Generalmente es usado para anestesia, pero también
es efectivopara el manejo del dolor agudo administrado por vía intravenosa,intratecal
y más recientemente transdérmico (no disponible en Chile).
Tramadol: es un analgésico catalogado como un narcótico
atípico. Actúa a nivel central con un doble mecanismo: es
un agonista puro sobre receptores opiáceos, con mayor afinidad por
los µ, y produce inhibición de la recaptación neuronal
de noradrenalina y serotonina. Tiene alta absorción por vía
oral. Se metaboliza en el hígado y elimina por el riñón;
no tiene metabolitos de importancia clínica. Es 35 veces menos potente
que la morfina. Produce somnolencia, náuseas y vómitos y también
puede producir depresión respiratoria; tiene un bajo potencial para
producir dependencia o tolerancia. Su efecto farmacológico es parcialmente
antagonizado por naloxona.
Agonistas parciales y agonistas-antagonistas
Buprenorfina: droga semisintética, lipofílica, con actividad
agonista parcial µ. Con alta afinidad por los receptores, se disocia
lentamente de éstos, por lo que sus efectos son prolongados. Se administra
por vía sublingual o intravenosa. Es eficaz en el postoperatorio,
en dolor asociado a infarto miocárdico y en el secundario a neoplasias.
Los efectosco laterales más frecuentes son sedación, náuseas,
vómitos y constipación.
Nalbufina: agonista k y antagonista µ. A iguales dosis producesimilar
analgesia, sedación y depresión respiratoria que la morfina.
Tiene un efecto techo para la inducción de depresión respiratoria,
la que no aumentaría con dosis sobre 0,4 mg/kg. Por su acción
antagonista µ interfiere con la analgesia de agonistas µ puros
y puede causar un síndrome de abstinencia en pacientes que reciben
morfina en altas dosis por tiempo prolongado.
Antagonistas puros
Naloxona: Se une a todos los receptores opiáceos, pero con mayorafinidad
µ, de tal modo que revierte todos los efectos, incluyendo la analgesia.
Se utiliza para tratar efectos adversos graves; si se titula cuidadosamente
es posible no revertir la analgesia. Por vía intravenosa su inicio
de acción es rápido, pero su duración es más
corta (30 a 45 minutos) que la de los narcóticos, por lo que pueden
ser necesarias dosis repetidas.También se puede administrar por vía
intramuscular o infusión intravenosa continua. La inyección
intravenosa rápida puede producir náuseas y vómitos
y estimulación cardiovascular (taquicardia, hipertensión arterial
y arritmias), probablemente por aumento de la actividad del sistema nervioso
simpático.
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