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GENETICA Y ENFERMEDADES METABOLICAS

Dras. M. Gabriela Repetto y Gloria Durán

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La genética es la ciencia que estudia los mecanismos de transmisión de los caracteres biológicos de generación en generación, y de cómo éstos se expresan en el individuo. Este capítulo describirá aspectos generales de genética clínica, es decir, cómo ciertas variaciones en estos caracteres producen enfermedades, con énfasis en las presentaciones en la edad pediátrica.

La relevancia del estudio de la genética clínica se hace evidente al considerar que la contribución relativa de las enfermedades de este origen a la morbilidad y mortalidad han ido aumentando en la medida que han mejorado las condiciones ambientales de vida. La mitad de los abortos espontáneos de primer trimestre se deben a alteraciones cromosómicas. Alrededor de 2 a 3% de los recién nacidos tienen alguna anomalía congénita, muchas de ellas de origen genético. Se estima que la mitad de las causas de sordera, ceguera y retraso mental en la edad pediátrica son de causa genética. En el adulto, alrededor de 1% de los cánceres son de causa claramente genética, y alrededor de 10 % de los cánceres comunes tiene un fuerte componente genético. Lo mismo puede afirmarse de otras condiciones comunes en el adulto, como la hipertensión, diabetes mellitus, osteoporosis, etc.

Mecanismos de las enfermedades genéticas

Las enfermedades de origen genético se clasifican en:

1. Enfermedades cromosómicas
2. Enfermedades monogénicas o mendelianas
3. Enfermedades con herencia no mendeliana
4. Enfermedades multifactoriales

1. Las enfermedades cromosómicas son aquellas que afectan el número o la estructura de los cromosomas. Se estima que el genoma humano está compuesto por 30.000 a 50.000 genes, que se distribuyen en los 23 pares de cromosomas. Se calcula que el número de genes por cromosoma es de alrededor 3.000 en el cromosoma 1, el más grande, a poco más de 200 en el cromosoma Y, el más pequeño de los cromosomas humanos. En consecuencia, las alteraciones cromosómicas afectan, en general, el número o la estructura de muchos genes. Las alteraciones numéricas de los cromosomas se denominan aneuploidías (euploide significa el número "correcto" de cromosomas) y modifican el número euploide de 46 cromosomas. Las poliploidías son la presencia de uno o más sets haploides completos de cromosomas adicionales (Ej: 69, XXX o triploidía). Una trisomía es la presencia de un cromosoma adicional (Ej: 47,XY,+21 o trisomía 21). En la mayoría de los casos, se produce por una no disyunción de los cromosomas durante la meiosis, de manera que, al ocurrir la fecundación por el otro gameto normal haploide, el cigoto recibe tres copias de un cromosoma en lugar de dos. En otros casos, la trisomía ocurre por un error en la mitosis, produciéndose una aneuploidía en mosaico, es decir, 2 o más líneas celulares con constitución cromosómica diferente (Ej: 47,XX,+18/46,XX o trisomía 18 mosaico). Los estudios citogenéticos de restos de abortos han demostrado que se producen trisomías de todos los cromosomas; sin embargo, las únicas trisomías completas (no mosaico) que se observan en el recién nacido son las de los autosomas 13, 18 y 21 que son cromosomas con bajo número de genes, y las de los cromosomas sexuales. Esto sugiere que los desbalances de un gran número de genes son incompatibles con la vida extrauterina. La pérdida de un cromosoma completo o monosomía es también letal, salvo la pérdida del segundo cromosoma sexual (cariotipo 45, X), que resulta en el fenotipo del síndrome de Turner.

Otro tipo de alteraciones son las estructurales. Existen varios tipos, como las deleciones (pérdida de un segmento cromosómico), duplicaciones, inversiones, cromosomas en anillo, etc. Las traslocaciones consisten en el intercambio de material entre uno o más cromosomas. Las traslocaciones balanceadas, es decir, sin pérdida o ganancia aparente de material genético, son habitualmente asintomáticas, salvo cuando éstas interrumpe el marco de lectura de un gen, o por pérdida o ganancia de material no visible al análisis citogenético. Sin embargo, las personas con traslocaciones balanceadas tienen riesgo de producir gametos no balanceados, resultando en cigotos con monosomías o trisomías parciales, es decir, que afectan segmentos de uno o más cromosoma(s).

2. Enfermedades monogénicas o mendelianas: Son aquellas que afectan a un solo gen. La base de datos de OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) lista varios miles de fenotipos diferentes. Se reconocen los patrones de herencia autosómicos, tanto recesivos como dominantes, y ligados a los cromosomas sexuales, X e Y. Las enfermedades recesivas se producen por mutaciones en ambas copias o alelos de un gen; en cambio, las dominantes requieren mutaciones en una sola copia. Las condiciones ligadas al cromosoma X suelen manifestarse clínicamente en los hombres, pues ellos poseen sólo un X, y por lo tanto, una sola copia de los genes contenidos en este cromosoma. Las mujeres, teniendo dos X, son portadoras, habitualmente asintomáticas. Sin embargo, algunas enfermedades ligadas al X pueden manifestarse en mujeres por alteraciones en el patrón al azar de inactivación del cromosoma X.

Al evaluar a un paciente o familia con una enfermedad monogénica, es muy relevante establecer correctamente el patrón de herencia, pues ello permite informar a los familiares sobre las posibilidades de recurrencia. Los individuos afectados por condiciones recesivas, como la fibrosis quística, albinismo, etc., son homocigotos para el gen específico mutado. Sin embargo, es frecuente que las mutaciones de cada alelo sean distintas, lo que se conoce como heterocigoto compuesto. Salvo excepciones, los padres de una persona con una condición recesiva son portadores heterocigotos, es decir, tienen un alelo con la mutación y otro con la copia normal ("wild type") del gen. Esto implica que esta pareja tiene un 25% de probabilidades para cada embarazo subsecuente de tener un hijo afectado, y cada hermano sano del paciente tiene 2/3 de probabilidades de ser portador. Las condiciones dominantes, como la acondroplasia y las neurofibromatosis, se manifiestan en los heterocigotos. Los afectados tienen un 50% de probabilidades de que sus hijos hereden la mutación. Los fenotipos de las personas homocigotas para afecciones dominantes suelen ser más severos que las de los heterocigotos. Muchas condiciones dominantes surgen por mutaciones nuevas o de novo. En estos casos, no se puede excluir en forma absoluta la posibilidad de recurrencia por el fenómeno de mosaicismo gonadal, es decir, la presencia potencial de otras células germinales con la mutación. En las condiciones ligadas al X, como la hemofilia o la distrofia muscular de Duchenne, las madres portadoras tienen un 50% de probabilidades de que sus hijos hombres estén afectados, y un 50% de que las hijas mujeres sean portadoras.

3. Herencia no mendeliana: Existen algunas excepciones a los patrones de herencia de enfermedades mendelianas, las que se conocen también como herencia no tradicional.

• Herencia mitocondrial. La mayorías de las más de 70 proteínas de la cadena transportadora de electrones (CTE) están codificadas por genes nucleares. Sin embargo, cada mitocondria contienen múltiples copias del ADN mitocondrial (ADNmt), en el cual están codificados 13 proteínas de la CTE, 2 subunidades de ARN ribosomales y los 22 ARN de transferencia necesarios para la síntesis de las proteínas mitocondriales. Las mitocondrias del cigoto son aportadas principalmente por el óvulo, por lo que las mutaciones del ADNmt producen enfermedades que se heredan a través de la línea materna, pero que, a diferencia de las ligadas al X, se manifiestan tanto en hombres como en mujeres.
• Impronta. Si bien la mayoría de los genes se expresan de la misma manera si son de origen paterno o materno, se estima que un 1% de los genes humanos están sometidos a impronta, es decir, se heredan "marcados" como de origen materno o paterno, y se expresan preferentemente de una u otra copia. Por ejemplo, en el cromosoma 15, hay genes que se expresan únicamente de la copia heredada del padre, y al menos un gen que se expresa de la copia materna. Por esta razón, la pérdida de contribución paterna de genes de esta región resulta en el síndrome de Prader-Willi, y la ausencia de la copia materna, en el síndrome de Angelman. Los mecanismos más comunes de la pérdida de contribución biparental de genes son las deleciones y la disomía uniparental, es decir, la presencia de 2 copias de un cromosoma, pero ambas de un mismo progenitor.
• Mutaciones dinámicas o expansión de tripletes. Las mutaciones generalmente se heredan de manera estable, es decir, sin cambio entre una generación y otra. Sin embargo, ciertas enfermedades se manifiestan dependiendo de quien transmite la mutación o, aún más, algunas muestran el fenómeno de "anticipación", en que individuos de generaciones subsecuentes manifiestan la enfermedad más precozmente y/o con mayor severidad. Esto se debe a que un tipo especial de mutaciones, la amplificación de tripletes, puede expandirse durante la meiosis. Por ejemplo, el síndrome de X Frágil, una causa común de retraso mental ligado al X, se produce por una expansión del triplete CGG normalmente presente en el extremo 5´ no traducido del gen FMR1. Individuos normales tienen 5 a 50 copias del triplete CGG. Existen individuos asintomáticos que tienen 50 a 200 tripletes, lo que se denomina una premutación. Durante la meiosis, especialmente en la oogénesis, una premutación puede expandirse a más de 200 repeticiones CGG, lo que conduce a inactivación del gen por metilación y a la manifestación del fenotipo.

4. Herencia multifactorial. La mayoría de las enfermedades se producen por una interacción entre gen(es) predisponente(s) y factor(es) ambiental(es). La colaboración de los genes se hace evidente al considerar que, para muchas enfermedades comunes, el riesgo de recurrencia para los parientes es mayor que el riesgo de la población general, pero que disminuye a medida que se aleja el grado de parentesco (ver tabla 1). La mayoría de los factores genéticos que constituyen factores de riesgo o protección de las enfermedades comunes no han sido determinados, pero están siendo investigados.

TABLA 1. Probabilidades de ocurrencia y recurrencia de algunas enfermedades multifactoriales (datos de referencia 8; la incidencia varía en distintas poblaciones)

Diagnóstico	Incidencia en RN vivos	Recurrencia para parientes de primer grado (hermanos, hijos)
Defectos de cierre de tubo neural	1/700	3-5% (0,5-1 % para parientes de 2° grado- sobrinos, tíos)
Fisura labial o labio- palatina	1/1000	5% (0,5% para parientes de 2° grado)
Estenosis hipertrófica del píloro	1/500	3%
Cardiopatías congénitas	0,5-1%	2-5% (1-2% para parientes de 2° grado)

Existen factores ambientales y genéticos que modifican el efecto del genotipo, de manera que la correlación entre éste y el fenotipo no es siempre precisa. Esto se manifiesta como variaciones en la expresividad, es decir, el "grado" o rango de manifestaciones fenotípicas en los afectados, y en la penetrancia, es decir, en la presencia o ausencia de expresión clínica en el individuo con una mutación.

Evaluación del recién nacido con anomalías congénitas

Dada la frecuencia y las repercusiones para el individuo afectado y sus familiares, es relevante realizar una adecuada evaluación diagnóstica del recién nacido con anomalías congénitas. La evaluación consiste en:

a) anamnesis, incluyendo las características de los períodos prenatal (enfermedades maternas, exposiciones a fármacos, drogas, etc preconcepcionales o intrauterinas, estudios prenatales realizados, etc), perinatal y neonatal. Se debe obtener una descripción detallada de los antecedentes familiares, habitualmente hasta al menos 3 generaciones, incluyendo antecedentes de consanguinidad, abortos recurrentes o infertilidad. Es útil graficar todos estos antecedentes de una manera resumida en un genograma o pedigrí, cuya simbología se encuentra resumida en la figura 1.

FIGURA 1. Algunos símbolos usado en la construcción de pedigrí o genograma

 

b) examen físico. Se debe consignar datos antropométricos y el examen de superficie, descrito con el mayor detalle posible, y con mediciones objetivas si es factible. Por ejemplo, es recomendable medir el largo de segmentos corporales para documentar la impresión de desproporción, o de distancias intercantos e interpupilares cuando se sospecha hipo o hipertelorismo, etc. Los hallazgos del examen físico pueden clasificarse en:

• Anomalías mayores, es decir, aquellas que requieren tratamiento médico o quirúrgico. Afectan a 2-3% de los RN vivos. Estas, a su vez, se clasifican según su patogenia en deformaciones (forma o posición anormal de una parte del cuerpo causada por fuerzas extrínsecas anormales, ej: pie bot secundario a oligohidroamnios), disrupciones (defecto en un órgano o parte de él, causado por un agente externo. Ej: amputación de una extremidad por bandas amnióticas), displasias (organización o función celular intríseca anormal, que compromete a uno o varios tejidos, habitualmente es de origen genético. Ej: acondroplasia, enfermedades de depósito) y malformaciones (defecto morfológico de un órgano, parte de uno o una región del cuerpo, producto de un proceso de desarrollo anormal intrínseco. Ej: aplasia de radio en síndrome de Holt Oram)
• Anomalías menores: son aquellas que no tienen consecuencia médica o cosmética, pero que son poco frecuentes en la población (menor a 4%), como los papilomas preauriculares, las heterocromía del iris, etc. Su identificación es relevante pues algunos de ellos tienen alta especificidad como signos diagnóstico y por que se ha demostrado que la presencia de más de tres anomalías menores se asocia a un mayor riesgo (alrededor de 20%), de tener alguna anomalía mayor. Antes de adjudicarle relevancia diagnóstica a una anomalía menor, es importante evaluar su presencia en otros miembros de la familia
• Variantes normales. Aquellas presentes en más de 4% de la población. Ej: pliegue palmar transverso, implantación baja de los pabellones auriculares, etc. La frecuencia, sin embargo, varía en las distintas poblaciones.

La evaluación clínica habitualmente permite formular una hipótesis diagnóstica en una de las categorías siguientes:

• Anomalía aparentemente aislada
• Anomalías múltiples, con patrón reconocible
• Anomalías múltiples, patrón no reconocible, en cuyo caso es importante buscar información adicional y reevaluar al paciente.

c) exámenes de laboratorio: fuera de los sugeridos por las anomalías presentes o sospechadas (radiografías, ecografías, etc), la confirmación de ciertos diagnósticos puede ser realizada a través de exámenes específicos:

• Cariotipo: es el análisis de los cromosomas; debe realizarse en células nucleadas en una muestra fresca, pues requiere un cultivo celular para obtener células en mitosis. Comúnmente se realiza en linfocitos, pero puede realizarse en fibroblastos, u otras células. Los cromosomas son teñidos por distintos métodos, lo que permite reconocer un patrón de bandas específico de cada uno. El análisis implica definir el número modal, el tipo de cromosomas sexuales y la caracterización de anomalías numéricas o estructurales que estén presentes. Cabe destacar que, dado el gran número de genes en cada cromosoma, hay alteraciones que pueden escapar el nivel de resolución del estudio. La hibridación in situ con fluorescencia (FISH), que se basa en el uso de sondas de ADN marcadas, y la hibridación genómica comparativa (CGH) son útiles para identificar rearreglos cromosómicos sutiles, como los causantes de síndromes de microdeleciones (Williams, velocardiofacial, Angelman y Prader-Willi, etc).
• Análisis molecular, ante la sospecha de una enfermedad monogénica, permite identificar las mutaciones causantes. Existen numerosos tipos de mutaciones, lo más común son las sustituciones de una base nitrogenada por otra ("missense" o mutaciones con cambio de sentido), lo que puede traducirse en un cambio en la secuencia de aminoácidos de la proteína correspondiente, o generar un codón de término prematuro ("nonsense"). Las mutaciones pueden ser por deleción o duplicación que pueden incluso cambiar el marco de lectura de un gen, o inversión de una secuencia de nucleótidos, producirse por alteraciones en el "splicing" o procesamiento del ARN, etc. Según el tipo de mutación, o si se está buscando mutaciones conocidas o nuevas, existen numerosos métodos para identificarlas. Entre ellas, se cuenta, por ejemplo, con:
  • la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para amplificar segmentos específicos,
  • el análisis de polimorfismos de largo de fragmentos de restricción (RFLP), que identifican indirectamente los cambios en una secuencia a través de las variaciones en el patrón de reconocimiento de ésta por una enzima que corta el ADN,
  • Southern blot, basado en la hibridación del ADN genómico por una "sonda" específica,

  Es también posible identificar mutaciones directamente mediante la secuenciación de ADN, y existen también métodos para analizar el efecto de la mutación en la estructura del proteína, como el test de proteínas truncas o "protein truncation test".

• Análisis enzimáticos, para demostrar déficit de actividad, especialmente útiles para el diagnóstico de las enfermedades metabólicas.

  El establecer un diagnóstico específico permite reconocer el origen o causa de las anomalías presentes, planificar los tratamientos necesarios, anticiparse a posibles complicaciones, y definir las probabilidades de recurrencia. El proceso educativo que entrega información sobre estos aspectos a las familias se conoce como consejo genético.

Errores innatos del metabolismo

Los EIM son defectos hereditarios, provocados por el bloqueo de una vía metabólica secundaria a una deficiencia enzimática, que a su vez está determinada por una mutación en el o los genes correspondientes. Esto lleva al acúmulo de sustancias anteriores al bloqueo y/o deficiencia del producto, sumándose en algunos casos la activación de vías alternativas con producción de metabolitos que normalmente no se encuentran en el organismo. Las manifestaciones clínicas son secundarias al efecto tóxico del metabolito acumulado, a la deficiencia del producto, al bloqueo secundario de otras vías metabólicas o a la combinación de todos ellos. Estos defectos individualmente son de baja frecuencia, pero en conjunto se estima una incidencia de 1/3000 recién nacidos vivos, la mayoría de herencia autosómico recesiva, con algunas excepciones de herencia ligada al X, herencia mitocondrial o autosómico dominante. Como una forma de facilitar la orientación clínica y el estudio, se han clasificado en cinco grupos de acuerdo a la presentación clínica (Tabla 2):

TABLA 2. Ejemplos de EIM según el tipo de presentación clínica

Presentación Clínica	Ejemplo
Tipo intoxicación aguda o aguda intermitente	Acidemia Propiónica, Acidemia Metilmalónica, Acidemia Isovalérica, Enf. de orina olor a jarabe de arce (MSUD), Defectos del ciclo de la urea, Galactosemia, Intolerancia hereditaria a la fructosa
Tipo intoxicación crónica	Fenilquetonuria, Homocistinuria
Tolerancia reducida al ayuno	Glicogenosis, Defectos de neoglucogénesis, Defectos de oxidación de ácidos grasos, Defectos de cetogénesis
Metabolismo energético alterado	Defectos de cadena respiratoria, o del ciclo de Krebs
Defecto de moléculas complejas	Enfermedades de acumulo lisosomal, Enfermedades Peroxisomales, Defectos de Glicosilación de proteínas
Defectos de neurotransmisores	Convulsiones dependientes de Piridoxina, Deficiencia de tetrahidrobiopterina, Defectos del metabolismo de aminas biogénicas, Deficiencia de la proteína transportadora de glucosa, Hiperglicinemia no-cetósica

 

1. Defectos tipo intoxicación: la acumulación de un metabolito tóxico proximal al bloqueo enzimático produce una intoxicación aguda o progresiva. Se caracterizan por presentar un intervalo libre de síntomas que varía de horas hasta años. Puede presentarse como: a) Crisis aguda neonatal, b) Tardía, crónica, intermitente o c) Crónica progresiva. Datos anamnésticos de gran utilidad son: antecedente de muertes neonatales, historia de cuadros similares en la familia, consanguinidad de los padres y ausencia de causas que expliquen los síntomas. La presentación aguda cursa generalmente con ataques de diferente intensidad, a veces recurrentes, de coma o letargia y deshidratación, acompañados de cetoacidosis, hiperamonemia, hipoglicemia, hiperlactacidemia, alteraciones hidroelectrolíticas y alteraciones hematológicas como trombocitopenia. En algunos casos puede asociarse ataxia, hemiplegia aguda, hemianopsia y/o síntomas de edema cerebral. Los períodos ínter-críticos en algunos casos son normales o puede persistir anorexia, vómito crónico, hipotonía, retardo del crecimiento y del desarrollo psicomotor. La forma de presentación crónica progresiva puede sospecharse frente a los siguientes síntomas: anorexia persistente, vómito crónico, retardo del crecimiento, hipotonía, debilidad muscular, RDSM, convulsiones, movimientos anormales, complicaciones tromboembólicas, etc. Un signo de utilidad en este grupo de defectos es la aparición de olores inusuales en la orina o sudor del niño, muchas veces referido por los padres (Tabla 3).

TABLA 3. Olores inusuales asociados a EIM

OLOR	EIM ASOCIADO
Ratón o humedad	Fenilquetonuria
Jarabe de arce (miel de palma o azúcar quemada)	Enfermedad de la orina olor a jarabe de arce
Pies sudados	Acidemia isovalérica Acidemia Glutárica tipo II
Orina de gato	3-Metilcrotonilglicinuria Déficit múltiple de carboxilasas
Repollo cocido	Tirosinemia Tipo I
Mantequilla rancia	Tirosinemia Tipo I
Pescado descompuesto	Trimetilaminuria

La sospecha diagnóstica se basa en la presentación clínica y las alteraciones de laboratorio asociadas, pero la confirmación de los diferentes defectos requieren de determinaciones específicas como cuantificación de aminoácidos en sangre y/u orina, determinación de ácidos orgánicos en orina, cuantificación de carnitina, perfil de acilcarnitinas y en algunos casos actividad enzimática y estudio molecular. El tratamiento se basa en la remoción del tóxico, ya sea disminuyendo éste de la dieta, inhibiendo su producción o extrayéndolo de la sangre a través de métodos de diálisis. La mayoría de estos defectos afectan vías catabólicas, por esta razón todas las condiciones que generen catabolismo (ayuno, infecciones, pérdidas digestivas, etc), pueden desencadenar una descompensación metabólica y deben prevenirse y corregirse.

En este grupo se encuentra la Fenilquetonuria (PKU), que es el EIM más frecuente con una incidencia estimada de 1/10.000 RN vivos. Producida por el déficit de la enzima Fenilalanina hidroxilasa, se caracteriza por un elevado nivel plasmático del amino ácido fenilalanina (mayor de 20 mg/dl, en la forma clásica) y a una baja tolerancia dietética de este aminoácido. Las manifestaciones clínicas más importantes son retardo mental, eczema, convulsiones, y síndrome autista. Las manifestaciones clínicas de este defecto se correlacionan con el nivel plasmático de FA, esto por el efecto tóxico de ésta en los procesos celulares esenciales cerebrales, especialmente mielinización y síntesis proteica y por las consecuencias de la deficiencia de neurotransmisores que ocasiona. El inicio precoz del tratamiento (antes de los 30 días de vida), previene el daño que ocasiona. El objetivo del tratamiento es llevar el nivel de FA lo más cercano a lo normal utilizando una dieta restringida en este aminoácido, manteniendo así niveles plasmáticos de FA, entre 2 y 6 mg/dl, que aseguran un desarrollo neurológico normal. Desde 1992 se realiza en Chile detección neonatal de PKU, como Programa Nacional coordinado por el Ministerio de Salud. Se obtiene una muestra de sangre embebida en una tarjeta de papel filtro a todos los RN desde las 40 horas de vida. La determinación del nivel de FA se realiza por método de inhibición bacteriana, siendo el nivel de corte 2 mg/dl. La confirmación se realiza por la cuantificación de FA y tirosina en sangre.

2. Defectos con tolerancia reducida al ayuno: La homeostasis de la glucosa es el principal problema en este grupo de defectos. Se caracterizan por presentar hipoglicemia como signo central, producida por período de ayuno prolongado (variable dependiendo de la edad del paciente), pero sin signos de intoxicación. Habitualmente se acompañan de hepatomegalia y disfunción hepática aguda o permanente. La sintomatología puede estar presente desde el período neonatal, pero más frecuentemente se presentan durante el primer año de vida. El diagnóstico depende de la sospecha clínica, de la demostración de la incapacidad de mantener la glicemia en períodos de ayuno y de la demostración de la deficiencia enzimática en algunos casos. El tratamiento básico consiste en evitar el ayuno y asegurar un aporte adecuado de glucosa. Dependiendo del diagnóstico, será necesario realizar otras modificaciones a la dieta que están orientadas a prevenir y corregir alteraciones metabólicas secundarias.

3. Defectos que comprometen el metabolismo energético: Tanto la producción como la utilización de energía están afectados. Síntomas comunes en este grupo son hipotonía severa y generalizada, miopatía, encefalopatía, cardiomiopatía, falla hepática, falla cardíaca, síndrome de muerte súbita y malformaciones, y una amplia gama de formas de presentación que incluye RDSM, ataxia, demencia, trastornos del movimiento, migraña, convulsiones, episodios tipo accidente vascular encefálico, retinitis pigmentosa, sordera, neuropatía periférica, diarrea crónica, diabetes, enfermedad metabólica catastrófica, etc. Desde el punto de vista del laboratorio la característica es la acidosis láctica con o sin hipoglicemia, asociada a alteraciones dependientes de el/los órganos comprometidos. El estudio es complejo e incluye determinaciones específicas como ácidos orgánicos en orina, carnitina, acilcarnitina, actividad de cadena respiratoria, estudios moleculares de ADN mitocondrial, etc. Pueden debutar en cualquier época de la vida. Hasta la actualidad no hay tratamientos efectivos para estos defectos. Entre otros se utiliza suplemento de cofactores, prevención de daño por radicales de oxígeno, tratamiento sintomático, etc., sin conseguir cambios significativos sobre el curso de la enfermedad.

4. Defectos de síntesis o catabolismo de moléculas complejas: El ejemplo clásico son las enfermedades de depósito en las cuales la acumulación progresiva de moléculas no degradadas en los lisosomas es responsable de los síntomas. Se caracterizan por tener un curso crónico, progresivo e independiente de eventos intercurrentes y de la dieta. El diagnóstico requiere en muchos casos de la confirmación enzimática, ya que hay sobreposición de síntomas. En la última década se ha introducido tratamiento de sustitución enzimática para la enfermedad de Gaucher con excelente respuesta clínica, se encuentra disponible recientemente para enfermedad de Fabry y Mucopolisacaridosis (MPS) I. Aún están en etapa de estudio los tratamientos para Niemann Pick, MPS II, MPS VI y MPS VII.

5. Defectos de neurotransmisores: La sintomatología es secundaria a la deficiencia de neurotransmisores y se caracterizan por presentar severa encefalopatía con epilepsia. El pronóstico y tratamiento de estos defectos es pobre y requiere de determinación de neurotransmisores en LCR, a excepción de las convulsiones dependientes de piridoxina.

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