LOCUS COERULEUS: ASPECTOS FISIOLOGICOS Y CLINICOS

Cinthia Julio*, Angela García* y Jaime Court
Depto. de Neurología.
Escuela de Medicina.
Universidad Católica de Chile.

** Ayudantes Alumnos

 

El Locus Coeruleus (LC), fue descrito por primera vez en 1809 por el neuroanatomista alemán Reil. Su nombre proviene del latín y significa núcleo celeste, llamado así por su tono azulado en tejidos humanos frescos, que se observa debajo del epéndimo del IV ventrículo. La mitad de las neuronas noradrenérgicas del encéfalo están encerradas en este pequeño núcleo, en la formación reticular del troncoencéfalo. Está compuesto por 18.000 células en cada lado y es la más extensa red de vías que emanan de cualquier núcleo cerebral. Es el origen de virtualmente todas las aferencias noradrenérgicas al cerebro.

Está localizado bilateralmente en la protuberancia (región gris central en el puente rostrolateral, bajo el piso del IV ventrículo). También se le denomina "el núcleo pigmentado de la protuberancia". Sus proyecciones alcanzan muchas áreas en el cerebro anterior, cerebelo y médula espinal. Esta red le da al LC la capacidad anatómica de integrar la actividad funcional de muchas regiones cerebrales e influir en la función cerebral y su reactividad, en forma muy importante. Es el centro crucial de la atención. Como en los textos de neurología la fisiología y clínica relacionada con este núcleo es referida en forma mínima hemos estimado útil esta revisión.

Las neuronas del LC tienen tanto ramas axonales ascendentes como descendentes. Las descendentes van a la médula (predominantemente por el cuerno ventral a través del sistema coeruleoespinal) y al tronco cerebral mismo (especialmente al núcleo sensitivo del trigémino). Las proyecciones ascendentes terminan en el diencéfalo (ampliamente en el tálamo dorsal, con pequeñas proyecciones terminales en el hipotálamo), cerebelo, base del cerebro anterior (incluyendo el hipocampo) y en el neocortex configurando una extensa red. El LC recibe aferencias de muchas o posiblemente todas las modalidades sensoriales de la periferia, a través de sólo dos entradas mayores, desde dos núcleos del tronco encéfalo:

1.- Núcleo Paragigantocelular (PGi) y

2.- Núcleo Prepopositus Hipoglosi Prepositus (PrH; también llamado núcleo accesorio del hipogloso, está situado por delante y un poco por fuera del núcleo principal del hipogloso. Se extiende en plena formación reticular, desde la parte anteroexterna del núcleo principal hasta la parte externa de la oliva).

El LC es activado por el dolor, la pérdida de sangre y el colapso cardiovascular; rara vez es excitado por estimulos vegetativos no amenazantes. La importancia del funcionamiento del LC para la supervivencia del organismo es sugerida por su tipo de metabolismo energético, que es único y caracterizado por la relativa ausencia de metabolismo aeróbico de la glucosa con un prominente catabolismo anaerobio y del ciclo de las pentosas (ciclo en el cual la fijación de CO2 por moléculas de ribulosa difosfato conduce a la formación de glucosa y sus derivados) lo cual le da una mayor independencia de los sustratos que llegan por la sangre. Además, tiene la particularidad de utilizar neuromelanina como forma alternativa del transporte de electrones. Las neuronas LC son marcadamente homogéneas en sus características de actividad eléctrica y muestran patrones muy similares en descargas espontáneas y en aquellas evocada por estímulos (1).

El LC es influído por dos clases de aferencias con sus respectivos grupos de neuronas: aferencias excitatorias que median actividad evocada sensorialmente y aferencias tónicamente inhibitorias según el estado de alerta y la conducta del momento. Posiblemente estas aferencias provengan del núcleo PGi y PrH respectivamente.

Para el estudio de las funciones del LC se han utilizado modelos animales, especialmente ratas y primates ya que en estas especies el núcleo está compuesto casi exclusivamente de neuronas noradrenérgicas (NA), lo cual es importante, pues el interés principal en el LC humano se refiere a esta población celular. En otras especies como el gato, el LC está compuesto de neuronas NA interdigitadas con neuronas no NA.

 

PARTICIPACION DEL LC EN ACTIVIDADES FISIOLOGICAS

RITMO CIRCADIANO: EL CICLO VIGILIA-SUEÑO

Las neuronas del LC poseen una actividad espontánea que varía según el estado del ciclo vigilia - sueño. En ratas no anestesiadas, el LC descarga más rápidamente durante la vigilia, más lento durante el sueño de ondas lentas (o no REM) y se vuelve virtualmente silente durante el sueño paradojal o sueño REM (1). El estudio de la actividad eléctrica de las neuronas del LC sugiere que este silencio, durante el sueño REM se debería a inhibición activa de las neuronas, posiblemente desde el núcleo PrH, pues son autoactivas en cortes cerebrales en ausencia de aferencias sinápticas (2).

La actividad del LC varía en anticipación del siguiente estado del ciclo. Así, durante la vigilia, la actividad de las neuronas del LC disminuye a medida que se acerca el sueño de ondas lentas, y de la misma forma comienza a disminuir su actividad antes del paso de sueño de ondas lentas a sueño REM. Si en cambio al sueño de ondas lentas sigue el despertar, las neuronas del LC abruptamente descargan fásicamente 100- 500 milisegundos previos a la vigilia. La única excepción a esta anticipación del siguiente estado lo constituye el paso de sueño REM a la vigilia. Las neuronas, retoman su actividad de vigilia coincidente o un poco después de la cesación del sueño REM. De esta forma, aunque la actividad anticipatoria del LC, durante la mayoría de las transiciones del ciclo vigilia - sueño, es consistente con su rol en contribuir a desencadenar el estado siguiente, este núcleo no es responsable del fin del sueño REM sino de su inicio. La inhibición de las neuronas del LC evitaría que respondan a estímulos ambientales, permitiendo que el sueño REM ocurra.

EL ESTADO DE ALERTA

La hiperactividad del LC interrumpe actvidades automáticas que son incompatibles con respuestas conductuales que requieren un alto grado de alerta e interacción con estímulos ambientales. L a hipo o hiper función del LC influye la actividad sensorial y motora, favoreciendo respectivamente a programas conductuales automáticos, o respuestas a estímulos ambientales relevantes (3).

La actividad del LC se ha monitorizado en primates no anestesiados. Aunque estos animales no presentan ciclos normales de vigila - sueño bajo las condiciones experimentales, se ha podido observar cambios en la actividad del LC en relación a diferentes conductas durante la vigilia. Los períodos de actitud pasiva se acompañan de una disminución en la descarga del LC, mientras que el estado de alerta se asocia con incremento de la actividad. En la rata, estos cambios preceden a las variaciones electroencefalográficas por algunos cientos de milisegundos (4).

Durante el reposo, la descarga del LC en la rata disminuye en comparación con otros momentos de vigilia sin haber cambios en el nivel de actividad electroencefalográfica. Iguales resultados se observaron en primates. Esto indica que la descarga del LC está reducida no solamente en períodos de sueño o somnolencia, sino que también durante ciertas conductas, más automáticas, en las cuales los animales están despiertos pero no atentos.

En ratas y monos, la mayor descarga del LC ocurre asociada con repuestas conductuales que orientan al animal hacia el entorno especialmente si interrumpen conductas automáticas, como descansar o alimentarse.

Las neuronas del LC en ratas y monos responden también frente a estímulos no nociceptivos. En ratas despiertas, la actividad del LC es marcadamente fásica, respondiendo a estímulos simples de todas las modalidades sensoriales: auditiva, visual, somatosensorial y olfatoria. Las respuesta fueron más consistentemente evocadas mientras más relevantes fueron los estímulos.

La respuesta de las neuronas del LC es similar en monos. Sin embargo, mientras en la rata una variedad de estímulos intensos provocaban respuesta la mayoría de las veces, en el mono las respuestas se suprimen luego de los primeros estímulos. Sin embargo, estímulos más significativos o inesperados, siempre fueron capaces de provocar respuestas (4).

Las respuestas del LC frente a estímulos sensoriales fueron mayores en vigilia si interrumpían conductas de baja atención provocando una reacción conductual. En cambio, fueron mucho menores durante el sueño de ondas lentas, y no hubo respuesta durante el sueño REM. Se ha propuesto que la actividad del LC contribuiría a la producción de un estado en que los estímulos sensoriales son más efectivamente procesados es decir,que haya una mayor alerta (4).

ANTINOCICEPCIÓN

Se ha demostrado en experimentos realizados en ratas, que las neuronas del LC son activadas por la estimulación directa de fibras C sensitivas de los nervios periféricos. Estas transportan aferencias relacionadas con estímulos dolorosos, temperatura y mecanorrecepción de bajo umbral y tendrían así la función de incrementar el estado de alerta y la atención (7).

El LC, podría también formar parte del mecanismo central de control del dolor. En ratas la analgesia, considerada como un mayor tiempo de latencia entre el estímulo doloroso y el movimiento reflejo de la cola, es producida por estimulación química o eléctrica del LC. La analgesia así obtenida es bloqueada por la administración intratecal a nivel de tronco encéfalo de antagonistas alfa 2 adrenérgicos (Phentolamin, Yohinbina), indicando que la analgesia inducida por el LC estaría mediada por un sistema NA descendente (6, 7). Sin embargo la depleción a nivel espinal de monoaminas noradrenégicas (NE), no evita esta analgesia. Es decir la analgesia producida por el LC sería mediada por vías noradrenérgicas pero a continuación probablemente colinérgicas, hasta la médula espinal (8). El núcleo PGi, que constituye una aferencia al LC mediada por aminoácidos excitatorios (glutaminérgicos), parece estar también implicado en el circuito del dolor, ya que antagonistas de estos neurotransmisores deprimen las repuestas de LC frente a estímulos nociceptivos (9, 10). Como se sabe que el núcleo PGi está involucrado con la activación simpática, a través de una vía descendente espinal, se propone que el circuito que incluye al núcleo PGi y al LC, permitiría vincular la percepción del dolor y la respuesta autonómica (11, 12).

RELACION LC-APRENDIZAJE

Estudios hechos en ratas han demostrado que la NE contenida en el LC está fundamentalmente involucrada en el aprendizaje asociativo olfatorio. En ratas recién nacidas, con LC dañado, se ha visto que no logran condicionamiento a un estímulo olfatorio y el aprendizaje no provocaba un cambio en la respuesta conductual, al estímulo condicionante (13). La administración de beta-bloqueadores adrenérgicos, al bloquear la NE, también dañan la adquisición de de aprendizaje de olores. Por el contrario, la asociación de un olor determinado con agonistas B adrenérgicos producen preferencia por ese olor.

Un sitio crítico de la acción de la NE durante el aprendizaje, es así el bulbo olfatorio, , el cual experimenta cambios estructurales y fisiológicos junto con el desarrollo del aprendizaje. El LC es la principal fuente de vías noradrenérgicas (NE) al bulbo olfatorio. El LC neonatal es particularmente sensible a la acción de estímulos condicionantes.

Se ha demostrado, además, que la NE no se requiere para la expresión de respuestas a olor previamente aprendidas. El LC y la NE serían sólo necesarios para la adquisición y/o post entrenamiento y consolidación de memorias olfatorias tempranas (13).

Se cree que la red de terminales nerviosas que contienen NE y que inervan la corteza cerebral son un componente necesario del mecanismo de aprendizaje. Estas neuronas liberarín una señal que registra el éxito de una secuencia conductual en particular, como el que se logra cuando un animal entrenado reacciona adecuadamente frente al estímulo correcto. La NE liberada en la corteza sería necesaria para lograr los cambios sinápticos a largo plazo, que se presume son la base del aprendizaje.

La estimulación del LC a una edad temprana, es decir en ratas de 15 días, provoca una mayor capacidad de aprendizaje. Sin embargo, dado que la implantación de electrodos en este núcleo no provoca la autoestimulación por parte de los animales, se estima que este aumento de la capacidad de aprendizaje no se debe a un incremento en el sistema placentero. Por el contrario el aprendizaje constituiría un evento estresante y el rol del sistema coeruleo-espinal sería el de reducir el estrés ya que, la estimulación de LC produce una hipo-reactividad en el eje pituitario- adrenal, eje fundamental para la respuesta cuando el animal es puesto en una situación estresante (14).

Las lesiones del LC producen una menor actividad locomotora y de actividad exploratoria en ratas, lo que indica un rechazo a estímulos nuevos (neofobia) y una disminución de las tendencias de escapa, es decir menor reactividad frente a estímulos estresantes (14). Las neuronas del LC se activan, durante el proceso de aprendizaje en ratas, principalmente cuando las condiciones experimentales sufren un vuelco inesperado: un estímulo previamente asociado a recompensa es seguido de castigo. Es decir, que la participación del LC en el aprendizaje estaría una vez más ligado a situaciones que requieran un vuelco en la atención y estrategias conductuales (15).

 

TRASTORNOS NEUROLOGICOS

EPILEPSIA

Estudios en modelos genéticos de cepas de ratas con epilepsia asociada a déficits noradrenérgicos, como también en casos de lesiones selectivas de neuronas noradrenérgicas y/o sus vías , evidencian la regulación noradrenérgica de las crisis convulsivas. La aparición de lesiones inducidas experimentalmente, mediante la aplicación de fotoestimulación, es acelerada luego de la depleción farmacológica de NE, lesiones del LC o a través de neurotoxinas específicas para las neuronas noradrenérgicas. Se piensa que una reducción de la NE jugaría un rol importante en la epileptogénesis, pues el umbral de los estímulos capaces de inducir convulsiones estaría disminuído en ausencia de NE (16, 17).

ENFERMEDAD DE PARKINSON

En ésta existe una disminución de dopamina en el cerebro junto a pérdida y despigmentación en dos núcleos pigmentados del troncoencéfalo: substancia nigra y LC. Es bien conocido el rol de la substancia nigra en las alteraciones motoras de esta enfermedad. En cambio aún no está establecido el papel del LC en las manifestaciones psíquicas concomitantes.

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

En ésta, la acumulación de ovillos neuro-fibrilares anormales se presenta, como es sabido, en el hipocampo, neocortex, corteza olfatori, amígdala, núcleos basales del cerebro anterior, rafe y también en el LC. El compromiso de este último puede explicar la disminución del estado de alerta, la menor reacción a estímulos dolorosos y la alteración del ciclo circadiano.

 

TRASTORNOS PSIQUIATRICOS

LC Y CONSUMO DE DROGAS

El uso de opiodes exógenos provoca la activación del circuito neurológico involucrado en el reforzamiento de mantener y repetir una actividad generadora de recompensa placentera. Una vez que se accede a este sistema, por administración exógena de drogas, el adicto experimenta algo que su cerebro asemeja a eventos profundamente importantes como comer, beber o la sexualidad ya que este circuito normalmente está reservado para recompensar conductas específicas de supervivencia. Otras vías hacen que la privación sea percibida como amenazante para la vida, y desencadenan las subsecuentes reacciones fisiológicas y psicológicas que llevan a renovar el consumo de opiodes.

El LC sería fundamental en gran parte del síndrome de privación. La estimulación eléctrica del LC produce conductas, en primates, que si bien se propusieron como modelos para la ansiedad o manía, también se asemejan a conductas observadas durante la privación de opiodes en humanos. Mientras que la administración aguda de morfina inhibe la actividad espontánea del LC y la liberación de NE, la exposición crónica a la droga produce tolerancia y dependencia en LC, si cesa el tratamiento con la droga, la actividad de las neuronas del LC se incrementa mucho, por sobre los niveles basales. Además el comportamiento temporal del síndrome de privación se correlaciona con el grado de actividad del LC y los niveles celulares de enzimas y proteínas mensajeras (23).

Para la aparición del síndrome de privación parece ser crucial la aferencia del núcleo Pgi, ya que no se observa activación del LC por privación de opiodesen preparaciones aisladas del LC o con lesiones del núcleo Pgi. Así como los opiáceos eliminan la alarma que acompaña al dolor, las lesiones del núcleo glutaminérgico Pgi eliminaría las señales de alarma hacia el LC. Estas lesiones, como también el bloqueo de los aminoácidos glutaminérgicos pueden suprimir el síndrome de privación de opiáceos al evitar la actividad exagerada de las neuronas del LC (18).

El rol del LC en el síndrome de privación explicaría la efectividad del uso de la clonidina, un estimulador de receptores alfa adrenérgicos (agonistas alfa-2), en el tratamiento de la adicción a opiáceos. Tanto los autorreceptores opiáceos como los autorrecep´tores alfa-2 adrenérgicos inhibirían al LC aguda o crónicamente. Pero durante la deprivación de estas sustancias se produce también un rebote de hiperactividad. El uso de clonidina que compensa la deprivación de opiodes se ha extendido a la privación de otras drogas como el alcohol, que comparten conductas similares a las causadas por la privación de opiáceos (23).

Respecto al efecto agudo del alcohol sobre el SNC también se ha implicado al LC en los efectos psicológicos y conductuales de su abuso. Dosis de bajo grado alcohólico deprimen la efectividad del LC evocada por estímulos nociceptivos, y producen un aumento en la latencias de estas respuestas, es decir, tiene un efecto analgésico, pero también la inhibición de este sistema LC, puede contribuir a la alteración en la actividad conductual, que se observa con el etanol al disminuir las respuestas adaptativas a estímulos externos inesperados, por ejemplo al conducir un vehículo (19).

ESTRES

Se ha demostrado que durante el estrés aumenta la degradación de la NE en regiones cerebrales tales como la corteza e hipocampo, para los cuales el LC es la única fuente de NE. Estos descubrimientos son apoyados por estudios en ratas que demuestran aumento de la NE en el fluído extracelular del hipocampo durante el estrés, y el aumento de la tirosina hidroxilasa (TH), una enzima involucrada en la generación de NE (20).

Estudios electrofisiológicos apoyan que el LC es activado por diversos estresores como son los estímulos nociceptivos y también por desafíos fisiológicos como la hipotensión, la hipoxia y la estimulación visceral que incrementan la descarga espontánea de las neuronas del LC. Cuando los animales son expuestos a estrés crónicamente, produce una mayor actividad sobre las neuronas receptores del LC, incrementando la densidad d sus axones terminales.

Aunque la activación del LC parecer ser un componente integral del estrés, el circuito subyacente no ha sido elucidado. Se piensa que los estresores podrían activar al LC a través de aferencias de aminoácidos excitatorios desde el núcleo Pgi y la médula espintal ventrolateral. También la acetilcolina, serotonina y numerosos péptidos, incluyendo sustancia P y encefalina, se han encontrado en la zona dendrítica alrededor del LC y pudieran jugar un papel en la adaptación al estrés. Recientemente también se ha sugerido la participación del factor liberador de corticotropina (CRF) como neurohormona que está presente en los axones que inervan al LC. Esta sustancia participaría en las respuestas al estrés incluyendo efectos cardiovasculares, gastrointestinales y conductuales, completamente distintos de su clásico rol endocrino dentro del eje hipotálamo-hipofisiario. Por esto se propone que el sitio de integración para esta actividad extrahipofisiaria del CRF podría ser el LC. En efecto, el CRF altera la actividad de las neuronas del LC y la acción del estrés hemodinámico sobre el LC son evitados usando antagonistas del CRF. Se ha comprobado que el CRF endógeno es también necesario para la inducción de la enzima tiroxina hidroxilasa en el LC que produce el estrés crónico, intermitente. La administración repetida del CRF es suficiente para incrementar la expresión de esta enzima en animales no estresados simulando condiciones de estrés (21).

DEPRESION

Como muchos antidepresivos aumentan la disponibilidad sináptica de la NE, parecía interesante estudiar el rol del LC en la depresión. En ratas el tratamiento crónico con antidepresivos tricíclicos, con inhibidores de la recaptura de serotonina y con terapia electroconvulsiva, aumenta la NE del LC. La depresión podría asociarse con una hipofunción del LC.

Se ha visto en personas que han cometido suicidio, el nivel de unión de agonistas alfa-2 adrenérgicos (substancias inhibidores del LC) está aumentando en éste, sugiriendo que existiría una inhibición del LC en estas personas quienes seguramente sufrían de depresión antes de quitarse la vida (22).

Los niveles de CRF están aumentados en la depresión como en el estrés, lo que provocaría una descarga persistentemente elevada del LC con una disminución de las respuestas a estímulos sensoriales, explicándose así la condición de subalerta y falta de concentración características de la depresión (21).

ANSIEDAD

Se ha propuesto también al LC como mediador de la ansiedad y sus manifestaciones conductuales, debido a que en monos aparecen expresiones de temor al estimular el LC eléctricamente. Sin embargo, al realizar este mismo experimento en tres pacientes con diversas afecciones neurológicas, con un electrodo implantado permanentemente en el LC, se observó que los pacientes no mostraron signos de ansiedad y se sintieron confortables. El único de ellos que podía expresarse normalmente dijo experimentar una sensación de bienestar, relajación, calidez y notoria claridad de pensamiento. Esto sugiere que el LC podría en humanos, más bien, ocuparse del control del estado de alerta y aprendizaje y no estar implicado directamente en los fenómenos relacionados con la ansiedad (24).

 

REFERENCIAS

1. Aston Jones G. and Bloom FE. Activity of norepinephrine-containing locus coeruleus neurons in behving rats anticipates fluctuations in sleep-walking cycle. J.Neurosci.1:876-886,1991.

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3. Aston Jones G, Chaing C. and Alexinsky T. Discharge of noradrenergic locus coeruleus neurons in behaving rats and monkeys suggests a role in vigilance. Progress in Brain Research 88:501-520, 1991.

4. Foote SL, Berridge C.W., Adams LM and Pineda JA. Electrophysiological evidence for the involvement of the locus coeruleus in alerting, orienting and attending. Progress in Brain Research 88: 521-532, 1991.

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8. Watkins LR and Mayer D. Multiple endogenous opiate and nonopiate analgesia systems: evidence of their existence and clinical implication. Ann NY Acad Sci.467:273-299, 1986.

9. Chiang C and Aston Jones G. Response of LC neurons to footshock stimulation is mediated by neurons in the rostral ventral medulla. Neuroscience 53: 705-715, 1993.

10. Ennis M, and Aston Jones G. Activation of LC from nucleus Pgi: a new excitatory aminoacid pathway in brain. J. Neurosci. 8: 3644-3567, 1988.

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