AVANCES EN EL MANEJO DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

Int. Cinthia Julio
Departamento de Neurología
Escuela de Medicina
Universidad Católica de Chile.

 

 

INTRODUCCION

El psiquiatra bávaro Alois Alzheimer, fue el primero en describir en 1906 las características de la enfermedad que lleva su nombre, refiriendo los síntomas psiquiátricos de una mujer de 51 años que progresivamente fue al deterioro mental, falleciendo 4 1/2 años después con una profunda demencia. Sin embargo, no imaginó los alcances que su descubrimiento tendría.

La Enfermedad de Alzheimer es la más frecuente de entre todas las causas de demencia. Según estudios realizados en España, entre un 5.2 y un 14.9% de las personas mayores de 65 años padecen la enfermedad aumentando su proporción a medida que se avanza en edad. Así los que tienen entre 60-64 años tienen una probabilidad de presentarla de entre un 0.2 a 1.6%, llegando incluso a un 47% en los que superan los 85 años. La prevalencia se duplica cada 5 años, después de cumplir los 60 (4).

Si se tiene en cuenta el ritmo actual de crecimiento y envejecimiento de la población, el porcentaje de personas mayores de 60 años podría duplicarse o triplicarse en los próximos 30 años. Es por este motivo que la demencia, y en concreto a la Enfermedad de Alzheimer se le ha denominado "la enfermedad del siglo" y la "epidemia silenciosa".

Por otra parte deben considerarse los costos de la enfermedad y el presupuesto en salud. "En términos financieros, se ha postulado que la Enfermedad de Alzheimer sería la enfermedad más costosa después del cáncer y el infarto al miocardio, y en términos psicofamiliares la más penosa y lastimosa" (1).

 

¿Una enfermedad intratable?

Aún persiste en la literatura médica la tendencia a considerar esta enfermedad como una demencia intratable. La enfermedad de Alzheimer es irreversible, pero esto no significa que sea intratable, siendo posible hacer mucho por estos pacientes y sus familias.

Las intervenciones terapéuticas pueden comenzar desde la primera visita, una vez determinado el diagnóstico de la enfermedad (historia clínica, exploración física y estado mental, análisis de sangre para excluir otras causas reversibles: Perfil Bioquímico, Hemograma, VHS, TSH, serología luética, vitamina B12 y folato; TAC O RNM).

Debe explicarse al paciente y su familia, aunque sea difícil de aceptar en un primer momento, los alcances y evolución de la enfermedad estableciendo directrices para el futuro por adelantado. Debe sugerirse la toma de un poder notarial sobre su asistencia sanitaria, que permitirá a un miembro de su familia u otra persona tomar decisiones en la parte médica y la realización de un testamento útil, adelantándose al estado terminal cuando no sea capaz de manifestar sus deseos (6).

Debe dirigirse al enfermo a los diferentes recursos comunitarios, tales como las asociaciones de familiares de enfermos de Alzheimer, lo cual puede significar un apoyo importante y una fuente de mayor información. Existe material educativo de fácil lectura, como los textos "36 horas al día" (10) y "Conocer la enfermedad de Alzheimer" (1).

El médico debe estar preparado para resolver aspectos como la incapacidad para conducir, competencia legal, ingreso a residencias y finalización de la asistencia; destacando el rol vital que desempeñan los familiares, los que también requieren la asistencia médica como "víctimas secundarias" de la enfermedad.

 

TRATAMIENTO FARMACOLOGICO.

Es útil el tratamiento sintomático de determinadas complicaciones, teniendo en cuenta que los ancianos demenciados son más susceptibles a sufrir reacciones adversas medicamentosas. En general, los fármacos que aumentan la confusión son las benzodiacepinas y los anticolinérgicos los cuales deben evitarse.

La agitación y los delirios molestos se tratan con dosis bajas de neurolépticos como el Haloperidol o la Tioridazina. Los síntomas depresivos pueden mejorar con un apoyo anticolinérgico suave como la Nortriptilina, la Desimipramina o uno de los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (Fluoxetina, Paroxetina o Sertralina) (6).

Deben tratarse en forma adecuada las enfermedades médicas intercurrentes de modo que la función cognitiva no se vea más comprometida. Hay que agregar que la dihidroergotoxina, una combinación de ergoloides que hasta hace poco era un tratamiento aceptado para su uso en demencia, no tiene ninguna utilidad en el tratamiento de la enfermedad debido a su ineficacia documentada (6).

El grupo de drogas nootrópicas, carece de una definición precisa, reconociéndoseles una acción favorecedora de las actividades integradoras teleencefálicas. Dentro de este grupo pueden nombrarse el Piracetam, el cual aumenta los niveles neuronales de acetilcolina y posee acción sobre las terminales gabaérgicas. Si bien produce mejoría clínica, ésta debe ser evaluada en estudios con grupos de pacientes más amplios. Se la indica en dosis diarias de 500 mg siendo sus efectos adversos más comunes los gastrointestinales y los síndromes confusionales. Dentro de este grupo se encuentran otras drogas tales como: Aniracetam, Etiracetam, Suloctidil y Tamitinol disponiéndose en todos los casos de muy poca experiencia clínica. La Memantina, otra droga nootrópica, actúa bloqueando los receptores NMDA. Se administra en dosis de 30 mg/día y bajo éste régimen los pacientes mostraron índices de mejoría estadísticamente significativos, cuando los cuadros fueron leves a moderados. Las reacciones adversas descritas incluyen inquietud y molestias gastrointestinales leves.

El Nimodipino, un bloqueador de los canales de calcio, que bloquearía el influjo de calcio postulado como mediador de respuestas vinculadas con fenómenos de muerte celular (apoptosis). Se ha asociado en la literatura médica a resultados altamente beneficiosos en la mejoría de los síntomas cognitivos, si bien no es mucha la experiencia terapéutica al respecto. Las principales limitaciones de este tratamiento son los trastornos digestivos menores y la hipotensión arterial. La dosis oral recomendada es de 30 mg c/8 horas (3, 13).

 

Inhibidores de la acetilcolinesterasa.

Dentro de este grupo terapéutico existen dos drogas aprobadas por la FDA para tratar los síntomas cognitivos en este grupo de pacientes.

La primera de ellas fue la TACRINA, un inhibidor reversible, selectivo y central de la enzima, diseñado para potenciar la acción colinérgica. Numerosos ensayos clínicos evidenciaron mejorías leves en un tercio de los pacientes con enfermedad leve a moderada (es decir, con una puntuación entre 10 y 24 en el MMSE) versus placebo; debiendo utilizarse la dosis más alta tolerada por el paciente porque los beneficios se correlacionan con la dosis. La dosis inicial es de 10 mg/6 horas, aumentando a 40 mg/día cada seis semanas hasta alcanzar la dosis máxima de 40 mg/ 6 horas.

El resultado esperable es una estabilización de la evolución de la enfermedad y en casos aislados una leve mejoría, pero nunca la reversión. La evaluación de la respuesta clínica objetivada por el MMSE, debe realizarse a intervalos de tres a seis meses pudiendo indicar estabilización de la enfermedad si se evita el deterioro anual de tres puntos esperado por la evolución natural de la enfermedad, sin embargo, debe siempre considerarse la información aportada por los cuidadores para decidir si el fármaco está teniendo o no un resultado positivo en sus capacidades y calidad de vida; debe destacarse que entre un 30-40% deben suspender el tratamiento por intolerancia digestiva (náuseas o vómitos 7.5%, diarrea 5.2%, dolor abdominal 3.9%, dispepsia 3.1%), rash en un 2.8% y hepatotoxicidad, describiéndose hasta un 25% de casos de elevación de transaminasas hepáticas (principalmente de transaminasa SGPT) cinco veces por encima de su valor normal, recomendándose una monitorización semanal de los niveles séricos de ésta durante las primeras 18-24 semanas de tratamiento. Otros efectos adversos suelen ser vinculables con sus efectos colinérgicos.

Se desconoce cuál es su eficacia y toxicidad a largo plazo (más de 30 semanas de tratamiento). Su costo supera los 100 dólares mensuales, excluyendo los gastos de la monitorización de la transaminasa SGPT (3, 6, 8, 9,14).

La otra droga es el DONEPEZIL la cual se ha convertido en la primera droga en Inglaterra para el tratamiento del Alzheimer. El departamento de ciencias médicas de la compañía manufacturera comparó los efectos del Donepezil en dosis de 1, 3 y 5 mg versus placebo, randomizado y doble ciego-controlado por 12 semanas, con un N de 40 personas por grupo. Los resultados fueron un perfil terapéutico similar a la droga patrón Tacrina, recomendándose su uso en dosis diarias de 5 a 10 mg una vez al día. Es, a diferencia de Tacrina, fácil de administrar, no mostró hepatotoxicidad ni tampoco una elevada incidencia de intolerancia digestiva. Sin embargo, la droga no se encuentra aún disponible en nuestro medio (2, 8, 9, 14).

Recientemente está en uso la RIVASTIGMINA (Exelon (R))) que ha demostrado un efecto positivo sobre las funciones cognitivas en demencias tipo Alzheimer leves o moderadamente severas en un estudio que incluyó 3.300 pacientes.

No existen datos científicos acerca de los efectos de término de tratamiento con inhibidores de acetilcolinesterasa, ya que, los pacientes que tomaron parte en los estudios continuaron tomando el medicamento sin definir el punto de término. De tal modo que la suspensión de la droga o su mantención a largo plazo sin evidencias científicas podría tener implicancias éticas que debieran ser consideradas (7). Existen reportes de declinaciones precipitadas por la suspensión de tratamiento, de modo que la evaluación durante este período es importante, siendo aconsejable realizar suspensiones de la droga con con controles clínicos seriados durante estas "vacaciones" de tratamiento y luego decidir si finalizar o no el tratamiento (2, 8).

 

Efectos del la terapia de reemplazo de estrógenos.

Los estrógenos tienen un efecto colinérgico neurotrófico y neuroprotector, pudiendo potenciar funciones cognitivas tanto en hombres como en mujeres. En la revista Lancet del 17 de Agosto de 1997(16), se demostraba que las mujeres que habían recibido estrógenos después de la menopausia durante al menos 10 años, tenían un riesgo de un 30-40% menor de padecer la Enfermedad de Alzheimer que aquellas que no habían recibido terapia hormonal sustitutiva.

En ratas ovariectomizadas, la terapia de sustitución con estrógenos, mejoró la capacidad de aprendizaje y revirtió la disminución de la captación neuronal de colina y acetilcolina causadas por la ovariectomía, previniendo la declinación de los factores de crecimiento neuronal y factores RNAm neurotróficos cerebrales. Mostró, por último, efectos citoprotectores en células en cultivo.

En los enfermos de Alzheimer los estrógenos tienen un rol en el mejoramiento de la función cognitiva, el humor y el envejecimiento, relatándose una relación inversa entre la dosis y duración de la terapia estrogénica de sustitución con el diagnóstico de demencia y la mortalidad. Los principales efectos cognitivos producidos por estradiol, estrona y estrógenos conjugados se observan en la memoria verbal. A pesar de estar demostrados los efectos de la terapia de reemplazo hormonal (THR) en la osteoporosis y en la enfermedad cardiovascular, la vasta mayoría de mujeres postmenopáusicas no la recibe, con el costo de encontrarse expuestas en el último tercio de sus vidas a un estado de carencia estrogénica en momentos en los cuales el riesgo de la Enfermedad de Alzheimer se incrementa exponencialmente. A pesar de que la TRH incrementa el riesgo de cáncer uterino, su rol en el cáncer de mama no está claro (13, 14, 16, 18).

En un estudio publicado en el año 1996 por la revista Neurology (15), randomizado, doble ciego, placebo controlado, con grupos paralelos y multicéntrico; en el cual se siguieron todos los pacientes y se utilizó la estrategia de intención por tratar, se observaron los efectos de la terapia de reemplazo hormonal y el uso de Tacrina versus placebo. El diseño consideró 343 mujeres de 50 años de edad promedio, con diagnóstico de Enfermedad de Alzheimer en estado leve a moderado, asignándoseles según randomnización placebo o Tacrina en dosis de 80, 120 o 160 mg/dl, siguiéndolas por 30 semanas. Los resultados fueron medidos según Alzheimer's Disease Assessment Scale (ADASc), Impresión de Cambio Basado en Entrevista Clínica, Minimental Test y la Impresión de cambio de su cuidador. El estudio mostró una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos tratados. La magnitud absoluta del efecto del tratamiento fue una mejora de 12.3 puntos para el grupo tratado con TRH + Tacrina (según mejoras en el test de ADASc) y de 4.8 en la puntuación obtenida en el MMSE con respecto al basal (ADASc p<0.01, MMSE p=0.07). Los efectos demostraron ser dosis dependientes en cuanto al uso de Tacrina (principales efectos con dosis de 160 Mg/d dividido en 3 dosis), aunque no se realizó randomnización del uso de TRH (sólo el uso de Tacrina), de tal manera que con esto podría estarse introduciendo un sesgo. Sin embargo, el número de pacientes que estaba recibiendo TRH (12%) corresponde al porcentaje de uso de la población general. Los grupos eran comparables en cuanto a edad, etapa de la enfermedad (score de Mini-mental Test: 10-26) y salud general. Sin embargo, existían diferencias en cuanto al grado de educación recibida, lo cual podría redundar en un mejor cuidado de salud. Por otra parte, tampoco fue controlada la preparación de estrógenos utilizada, dosis y edad de inicio de la menopausia. Las pacientes que recibieron TRH eran más jóvenes (74 vs 67), lo cual parece importante a considerar debido a los efectos de una deficiencia crónica de estrógenos en la función de estimulación neuronal colinérgica.

 

Antioxidantes.

Dentro de este heterogéneo grupo debemos mencionar a la Vitamina E y la Selegilina. La Vitamina E (a-tocoferol) demostró tener propiedades protectoras del daño neuronal en estudios realizados en animales. Esto inspiró la conducción de ensayos clínicos en pacientes con demencia. Se la utilizó en dosis de 2.000 UI/día, evidenciándose un retraso en la progresión de la enfermedad por 7 meses, pero sin una mejoría en los síntomas. Demostró ser una droga segura con una incidencia baja de efectos adversos, siendo éstos principalmente trastornos en la coagulación sanguínea. La Selegilina, es un inhibidor irreversible de la monoaminooxidasa B, que se cree actúa en forma muy similar al resto de los antioxidantes, evitando la progresión de la enfermedad. El principal efecto adverso es la hipo o hipertensión arterial, la que en éste grupo de pacientes puede llegar a ser muy perjudicial (síndrome del "queso", cuando la dosis en la que se utiliza también inhibe a la MAO A). Esta droga está contraindicada en aquellos pacientes que reciben antidepresivos tricíclicos, inhibidores de la recaptura de serotonina o Meperidina (11).

 

Tabaquismo y Alzheimer.

Muchos estudios han identificado al tabaquismo como un factor protector para la enfermedad de Alzheimer, a menudo con resultados controversiales. Ha sido sugerido un modo de acción potenciador del sistema colinérgico a través de la nicotina, encontrándose un mayor efecto protector en consumidores de bajas dosis de tabaco, perdiéndose su efecto en grandes fumadores. Si en esta población de sujetos se estudia la incidencia de artritis o más específicamente el uso de antiinflamatorios no esteroidales, se encuentra una correlación directa en la reducción del riesgo de contraer la enfermedad. El enlace entre estos dos hallazgos, sugiere que el rol protector del cigarrillo encontrado podría deberse, entonces, al mayor uso en esta población de AINES con sus conocidos efectos en prevención de daño inflamatorio neuronal y no a un efecto protector propiamente tal (5, 17).

 

Esperanzas de desarrollo futuro.

El año pasado La revista Science publicaba una noticia esperanzadora. Un equipo de la Universidad de Minnesota ha creado un ratón transgénico que reproduce no sólo las alteraciones cerebrales propias de la enfermedad, sino también los trastornos conductuales, el cual será de una tremenda utilidad para probar nuevos fármacos e hipótesis acerca de sus causas. En la actualidad se están ensayando más de 15 fármacos distintos y algunos de ellos probablemente aparecerán pronto en el mercado (12).

 

REFERENCIAS

  1. Aronson M. Understanding Alzheimer's disease: What is, how to cope with it, future directions. New York, Ed. Mc Millan, 1988.
  2. Bandolier. Base de datos de metaanálisis revisión anual. New dementia drug. 1998.
  3. Barreto M., Lerner F., Blake A. Tratamiento farmacológico de los trastornos cognitivos en la enfermedad de Alzheimer. Rev. Agentina de Neurología 2 (Vol. 1): 45-47, 1997.
  4. Conferencia nacional de Alzheimer. Pamplona, España. 6-9 IX 1997. (http://www.partal.com/alzheimer/index.html).
  5. Cox B. and Wichelow M. Smoking and Alzheimer's disease: An alternative hypothesis. J-Epidemiol-Comunity-Health 51(5): 579, 1997.
  6. Filley C. Enfermedad de Alzheimer: Irreversible pero no intratable. Geriatrics 50: 18-23, 1995.
  7. Gracon SI. Evaluation of tacrine hydrochloride (Cognex) in two parallel-group studies. Acta Neurol Scand. (Suppl. 165): 114-122, 1996.
  8. Kelly C., Harvey R., Cayton H. Drug treatment for Alzheimer' s Disease. BMJ 314: 693-694, 1997.
  9. Lovestone S., Graham N., Howard R. Guidelines on drug treatments for Alzheimer' disease. The Lancet 350: 232-233, 1997.
  10. Mace N. and Rabins P. The 36-hour day: A family guide to caring for persons with Alzheimer's disease, related dementing illnesses and memory loss in later life. Johns Hopkins University Press, 1991.
  11. Marx J. Searching for drugs that combat Alzheimer's. Science 273, 1996.
  12. Marx J. New "Alzheimer's mouse" produced. Science 5285 (vol. 274): 177-178, 1996.
  13. Mayeux R., Ming-Xin T. Estrogen and Alzheimer's disease. The Lancet 348: 1027-1030, 1996.
  14. Mc Shane R., Keene J., Fairburn C., Hope T. Issues in drug treatment for Alzheimer's disease. The Lancet 350: 886-887, 1997.
  15. Schneider L., Farlow M., Henderson V., Pagoda J. Effects of strogen replacement therapy on response to tacrine in patients with Alzheimer's disease. Neurology 46: 1580-1584, 1996.
  16. Tang M., Jacobs D., et al. Effect of strogen during menopause on risk and age at onset of Alzheimer's disease. The Lancet 9025 (vol: 348): 429-432, 1996.
  17. Ulric J., Johanson-Locher G., Seiler W., Stähelin N. Does smoking protect from Alzheimer's disease?. Alzheimer-type changes in 301 unselected brains from patients qith known smoking history. Acta Neuropathol. 94: 450-454, 1997.
  18. Wickel I. Strogen stakes claim to cognition. Science 276: 675-678, 1997.