Capítulo 7

Hepatitis Crónica


INDICE

Definición
Clasificación
Etiología
Cuadro Clínico
Diagnóstico
Tipos de Hepatitis Crónica
Hepatitis Viral Crónica
Hepatitis Autoinmune
Hepatitis Crónica Asociada a Drogas
Fibrosis Quística
Déficit de alfa-1-antitripsina
Enfermedad de Wilson
Bibliografía



Definición

La hepatitis crónica se define como la presencia de un proceso inflamatorio difuso del hígado, causado por distintas etiologías, que se prolonga por 6 meses o más. Sin embargo, no es necesario esperar 6 meses en el curso clínico de un paciente para hacer el diagnóstico. Por el contrario, el diagnóstico precoz puede tener implicancias en el pronóstico. La denominación de hepatitis crónica se fundamenta en criterios histológicos específicos y por lo tanto la biopsia hepática es un examen indispensable para establecer este diagnóstico.



Clasificación

De acuerdo a sus alteraciones histológicas, la hepatitis crónica se clasifica en:

Esta clasificación tiene importancia en el pronóstico, ya que las dos primeras formas histológicas, en general, no evolucionan hacia la cirrosis, a diferencia de la hepatitis crónica activa, en especial aquélla con alteraciones intensas, que con mucha frecuencia evoluciona a la cirrosis hepática (80% de los casos). Sin embargo, cada forma histológica no es una entidad propia, ya que distintas etiologías pueden producir un daño histológico similar.

Hay que tener en cuenta, sin embargo, que el aspecto histológico puede variar de un sector a otro del hígado y una biopsia pequeña por punción puede no reflejar la realidad de todo el tejido hepático. Estas lesiones histológicas no son estáticas y varían habitualmente, en una u otra dirección, con la evolución espontánea de la enfermedad o por efecto de la terapia. Estas observaciones enfatizan la necesidad de correlacionar los antecedentes clínicos, bioquímicos y serológicos con las lesiones histopatológicas al momento de la decisión diagnóstica.

Hepatitis Crónica Persistente:
Se caracteriza por infitrado inflamatorio leve en los tractos portales, mientras que la arquitectura lobular y la placa limitante están conservadas. La mayoría de los pacientes son asintomáticos y tienen una elevación discreta de las transaminasas.

Hepatitis Crónica Lobulillar:
Se manifiesta con rasgos de hepatitis aguda con inflamación, extendiendose dentro del lobulo, con necrosis aislada de hepatocitos; la placa limitante está intacta. En estos pacientes, la fatiga y la anorexia son comunes; se alternan las remisiones y las recaídas. Hay marcada elevación de las transaminasas

Hepatitis Crónica Activa:
En ella existe un infiltrado inflamatorio crónico, que expande las áreas portales y se extiende a los lóbulos, con erosión de la placa limitante y aparición de fibrosis. La sintomatología es variable: ictericia fluctuante, gran elevación de transaminasas, colestasia en ocasiones. Hay disminución en la albúmina sérica y de la protrombina. Hay evidencia de hipertensión portal en las etapas avanzadas



Etiología

Las causas más frecuentes de hepatitis crónica pueden dividirse en 4 grupos: virales (virus B y C de la hepatitis), autoinmune, drogas (isoniazida, nitrofurantoína, metildopa, etc.), y enfermedades metabólicas (fibrosis quística, enfermedad de Wilson, deficiencia de a1 antitripsina). La tabla 1 resume las diferentes etiologías de la hepatitis crónica.

Tabla 7.1
Causas de Hepatitis Crónica

 1. Viral

 2. Autoinmune

 3. Por drogas

 4. Secundaria a Enfermedades Metabólicas
(VHB) Virus de la hepatitis B
(VHC) Virus de la hepatitis C
(VHD) Virus de la hepatitis D
Citomegalovirus
Virus de Epstein Barr
Virus de la Rubéola
i. Tipo clásico (ANA+, SMA+)
ii. Tipo LKM (LKM+)
iii. Tipo SLA (SLA+)
isoniazida
nitrofurantoina
metildopa
oxifenisatina
ketoconazol
clometasina
dantrolene
antitiroídeos
Fibrosis Quística
Deficiencia de alfa-1 antitripsina
Enfermedad de Wilson

Cuadro Clínico

La hepatitis crónica puede tener diferentes formas de presentación:

1. Comienzo agudo, muy similar al de una hepatitis viral aguda.

2. Comienzo insidioso, con síntomas generales (dolor abdominal, astenia, adinamia, pérdida de peso), que preceden o acompañan a la aparición de ictericia y alteraciones en el examen físico, propias del daño hepático crónico (hepatomegalia, esplenomegalia, arañas vasculares, circulación colateral superficial, palma hepática y ascitis). En los casos de hepatitis crónica activa, pueden haber además manifestaciones extrahepáticas (acné, amenorrea, artritis, dermatitis, colitis, nefritis inespecífica, tromboflebitis, anemia hemolítica y otras). Posteriormente pueden aparecer síntomas de insuficiencia hepática.

3. Asintomática, con signos en el examen físico o alteraciones de laboratorio propios de daño hepático crónico.



Diagnóstico

El diagnóstico de hepatitis crónica debe sospecharse, en casos de: compromiso inexplicable del estado general, con presencia de decaimiento, astenia, adinamia, y baja de peso, en pacientes con antecedentes o presencia de ictericia o encefalopatías; hallazgos en el examen físico de: hepatomegalia, esplenomegalia, o de estigmas de daño hepático crónico; antecedente o presencia de factores etiológicos como ingestión de drogas, transfusiones, patologías autoinmunes, etc; alteraciones de laboratorio, como aumento de transaminasas, o de gama glutamiltransferasa, hipoprotrombinemia, hiperbilirrubinemia de predominio directo, hipoalbuminemia o hipergamaglobulinemia.

La biopsia hepática por punción confirma el diagnóstico, muestra el grado de actividad necroinflamatoria, tiene valor pronóstico y en algunos casos, puede sugerir la etiología. En casos de trastornos muy acentuados de la coagulación, que contraindican la biopsia percutánea, se puede practicar la biopsia transyugular.

El estudio de las posibles etiologías debe ser individualizada de acuerdo a los antecedentes clínicos, aspectos epidemiológicos, historia familiar y hallazgos histopatológicos. A continuación se esbozan los elementos clínicos centrales de algunas causas de hepatitis crónica, asi como de su diagnóstico y tratamiento.



Tipos de Hepatitis Crónica

Hepatitis Viral Crónica:
Una hepatitis crónica asociada a infección por HBV y HCV ocurre en aproximadamente en 10% y 50%, respectivamente. La prevalencia de HDV en niños con antígeno de superficie positivo para HVB es alrededor de 13%. El daño hepatocelular es mediado por una respuesta inmune celular dirigida contra antígenos virales expresados en la membrana celular del hepatocito. Este mecanismo final es compartido con otras formas de hepatitis crónica, resultando en lisis de hepatocitos, mediado por daño celular antígeno específico. La evolución a la cronicidad puede estar influenciada por un estado inmune anormal del huésped, el uso concomitante de esteroides, o la adquisición del virus en cuestión en forma temprana en la niñez. Los niños con hepatitis viral crónica presentan un amplio espectro de anormalidades clínicas y bioquímicas, variando desde la forma asintomática hasta la hepatitis grave o la portación crónica. El diagnóstico se basa en los elementos clínicos, la histopatología y la serología viral (ver capítulo de hepatitis aguda). Los resultados obtenidos en estudios terapéuticos preliminares, con alfa interferón, en niños con hepatitis crónica activa B ó C, demuestran una remisión de la enfermedad aproximadamente en la tercera parte de los casos, pero la recurrencia al suspender el tratamiento es alta. El tratamiento con alfa interferón puede ser efectivo en pacientes seleccionados que tienen hepatitis B crónica (HBeAg+, HBV DNA, y con SGPT superior a 2 veces los valores normales). El alfa interferon en HCV se asocia con mejoría en 50% de los pacientes, pero sólo un 25% de ellos mantienen la remisión después de completado el tratamiento. El tratamiento con esteroides puede agravar el curso clínico e incrementar la mortalidad. Las complicaciones más temidas son cirrosis (3 20% en HBV y 20% en HCV) y hepatocarcinomas. El HDV incrementa el riesgo de cirrosis pero no está clara su relación con hépatocarcinoma.

Hepatitis Autoinmune:
La hepatitis autoinmune en Pediatría afecta principalmente a mujeres adolescentes. En su patogenia se encuentran implicados cierta predisposición genética (individuos HLA B8 y HLA DR3) y elementos de autoinmunidad evidenciado por la presencia de autoanticuerpos (antinucleares, ANA; antim?sculo liso, SMA; antimicrosoma de hígado y riñón, LKM; antiantígeno soluble hepático, SLA) y defectos en inmunorregulación celular. La presentación clínica puede tener cualquiera de las 3 formas descritas para hepatitis crónica en general. El diagnóstico se basa en los elementos histopatológicos descritos previamente, más la presencia de: elementos clínicos de autoinmunidad extrahepática, elevación de la fracción gama de las proteínas séricas (gama-globulinas), y presencia de auto anticuerpos circulantes (ANA, SMA, KLM, SLA). Se han descrito otros anticuerpos en adultos, asociados con entidades clínicas específicas (anticuerpos antimitocondriales en cirrosis biliar primaria), pero no han sido descritos casos pediátricos a la fecha. La terapia médica con inmunosupresores (esteroides solos o en combinación con azatioprina) puede mejorar la sobrevida, pero los esquemas actualmente disponibles no previenen el desarrollo a cirrosis y sus complicaciones. Inicialmente se puede observar mejoría en los síntomas clínicos y exámenes de laboratorio, pero con un alto porcentaje de recaídas al discontinuar los medicamentos, lo que obliga a terapias prolongadas por años con los subsecuentes efectos colaterales. Para aquellos pacientes que progresan a cirrosis y falla hepática, el transplante hepático es la única alternativa.

Hepatitis Crónica Asociada a Drogas:
Aunque muchas drogas pueden causar alteraciones en la enzimas hepáticas, reflejando daño hepatocelular o colestásico, solamente 4 drogas han sido asociadas definitivamente con el desarrollo de hepatitis crónica: metildopa, oxifenisatina, nitrofurantoína e isoniazida. Es probable que en individuos genéticamente predipuestos (HLA B8, HLA DR3), estas drogas act?en como autoantígenos, desencadenando una respuesta inmune celular análoga a la que ocurre en hepatitis autoinmune (autoantígenos) o en hepatitis virales (antígenos virales). Los antecedentes clínicos son el elemento central en el diagnóstico de esta forma de hepatitis crónica, simultáneamente con la mejoría en los síntomas y la presencia de marcadores bioquímicos de inflamación, observados al discontinuar el presunto medicamento involucrado en la patogenia.

Fibrosis Quística:
La fibrosis quística es la enfermedad genética letal más frecuente en individuos del grupo étnico caucásico. Se hereda en forma autosómica recesiva, generando una disfunción generalizada en el sistema glandular exocrino, que afecta a los sistemas: gastrointestinal, respiratorio, hepatobiliar y reproductivo. Los elementos centrales de la enfermedad son: el daño pulmonar crónico responsable de la mayor morbilidad y mortalidad, y la insuficiencia pancreática, con su correspondiente malabsorción y compromiso nutricional. Sin embargo, hasta un 50% de los pacientes presentan complicaciones hepatobiliares, incluyendo hepatitis crónica y, en un 5%, cirrosis. La sospecha clínica debe documentarse con un estudio de electrolitos del sudor. El tratamiento de esta compleja enfermedad es multisistémico, involucrando especialistas de diversas áreas. Sin embargo la hepatitis crónica que se presenta en la fibrosis quística no tiene tratamiento específico a la fecha.

Déficit de alfa-1-antitripsina:
La alfa 1 Antitripsina es una alfa 1 globulina sintetizada en los hepatocitos y normalmente secretada al suero, donde inhibe a un conjunto de enzimas proteolíticas tales como tripsina, quimiotripsina, elastasa, colagenasa y uroquinasa. Los niños con esta enfermedad presentan bajos niveles de alfa 1 Antitripsina en el suero, lo que se relaciona con múltiples formas de daño hepático incluyendo hepatitis crónica, colestasia neonatal y cirrosis. En adultos se ha asociado a enfisema pulmonar. El daño hepático se produce no por el déficit de la proteina circulante, sino por su anormal acumulación en el parénquima hepático. La estructura de la proteína, que está estrechamente asociada a la capacidad para ser excretada desde el hepatocito a la sangre y por lo tanto al compartimento sérico de ella, está determinada por un complejo sistema de alelos. La biopsia hepática puede mostrar elementos característicos (glóbulos PAS+, resistentes a la digestión con diastasa). El diagnóstico puede ser sospechado en ausencia de alfa 1 globulinas en la electroforesis de proteinas séricas, pero debe ser documentado con la determinación de los niveles séricos de alfa 1 Antitripsina. Debido a falsos positivos en inflamaciones o infecciones sistémicas, el diagnóstico final se realiza con el estudio del fenotipo proteico (fenotipo Pi). El tratamiento es inespecífico y el transplante hepático es la única cura conocida.

Enfermedad de Wilson:
La enfermedad de Wilson es una rara enfermedad autosómico recesiva del metabolismo del cobre, que resulta en una excesiva acumulación de este metal en el hígado y otros tejidos. La mayoría de los afectados presentan síntomas antes o durante la adolescencia, pero no antes de los 7 8 años de edad. El defecto primario es una mutación única en un gene que participa en la regulación del transporte hepático de cobre. La enfermedad tiene múltiples presentaciones clínicas, siendo la más común la hepatitis crónica en cualquiera de las variedades descritas anteriormente. Una vez saturado el hígado de cobre, se produce liberación masiva de cobre a la circulación, lo que se manifiesta clínicamente por hemólisis y signos de hepatitis aguda. Finalmente, el exceso de cobre se deposita en tejidos extra hepáticos tales como los núcleos basales del sistema extrapiramidal, la región límbica de la córnea, huesos, articulaciones, y riñones. El diagnóstico debe ser sospechado en niños mayores y adolescentes que presentan disfunción hepática asociada o no con alteraciones neurológicas, psiquiátricas, esqueléticas, hematológicas o renales. El diagnóstico definitivo se basa en la presencia de la histopatología hepática característica, aumento de la cantidad de cobre hepático en la biopsia, disminución de la céruloplasmina en el plasma (una de las proteínas transportadoras de cobre), y aumento en la excreción de cobre urinario. La importancia del diagnóstico precoz se fundamenta en la existencia de un tratamiento altamente eficaz, basado en el uso de quelantes de cobre (D penicilamina, trientine) y en una dieta pobre en cobre de por vida. El transplante hepático es la única alternativa para los pacientes con daño hepático terminal o hepatitis fulminante.



Bibliografía

Bortolotti F, Calzia R, Vegnente A y cols. Chronic hepatitis in childhood: the spectrum of the disease. Gut 1988; 29: 659-64.

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Triverdi P, Mowat AP. Chronic hepatitis. En: "Liver disease in children". Suchy FJ. Ed Mosby Year Book Inc., St. Louis, 1994, capítulo 28.