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Dr.Leonardo Guzmán
Dr.Mauricio Ocquetau
Julio, 2001
INTRODUCCION
El Linfoma no Hodgkin corresponde a una entidad clínica cuyo desarrollo
recién comienza en la actualidad. Sistemas de clasificación
que hace 10 años agrupaban a todas las entidades clínicas
han ido desapareciendo con el avance de los sistemas de diagnostico en
particular la anatomopatologia y el uso de la Citometria de Flujo para
determinar las características celulares.
Existen mas de 20 subtipos de tumores que son incluidos en las clasificaciones
actuales , cuyo diagnostico y tratamientos son independientes para cada
uno de ellos.
A continuación intentaremos de hacer una actualización de
lo que hoy se conoce bajo el nombre de Linfoma No Hodgkin ( LNH ).
ETIOLOGIA
Como se menciono previamente los LNH corresponden a 20 o mas entidades
con características morfológicas , inmunofenotipicas , genéticas
y clínicas independientes una de otra.
Corresponden a la 6ta causa de muerte relacionada a Cáncer en los
EUA. Con sobre 53.000 nuevos casos diagnosticados el año 1999.
La incidencia de estos tumores ha aumentado en los últimos 15 años
a cifras cercanas al 50% , parcialmente en relación a pacientes
jóvenes con SIDA , en quienes estos tumores tienen alta incidencia.
Sin embargo existe un grupo de pacientes mayores de 50 años en
quienes también se observa aumento de incidencia , sin que exista
una causa clara.
Aunque los LNH se observan en todo el mundo ciertos subtipos son
mas frecuentes en localización geográficas especificas
– Linfoma de Burkitt África Tropical – Linfoma de Células
T del Adulto Japón y el Caribe.
ETIOLOGIA
Aun la etiología de los LNH es desconocida , sin embargo ciertos
estados de inmunodeficiencia adquiridos o congénitos , agentes
infecciosos , agentes químicos y físicos , se han asociado
a una mayor incidencia de estos tumores.
a) Inmunodeficiencia
En estados de inmunodeficiencia la permanente desregulación
inmune , asociado a la exposición crónica de antigenos
, aumenta el riesgo de desarrollar LNH secundario. Enfermedades
Congénitas como – Sd. Ataxia-Telangectasia , Sd. Wiscott-Aldridge
, Sd. Linfoproliferativo asociado a cromosoma X , tienen una alta
incidencia de LNH B de alto grado.
De la misma forma inmunodeficiencia asociado a drogas o infecciones
también presentan mayor incidencia. Por ejemplo en pacientes
post-transplante presentan un riesgo de entre 25-50% mayor de
desarrollar LNH en comparación a población general.
Caso similar se observa en pacientes VIH cuyo riesgo aumenta en
casi 90-100 veces en comparación a la población
general.
b)Enfermedades Autoinmunes
Enfermedades tales como el Sd.Sjogren , Tiroiditis de Hashimoto
, Enfermedad Celiaca , promueven el desarrollo de tejido linfoide
asociado a mucosas ( MALT ) y aumentan el riesgo de LNH tipo B.
No ha sido posible demostrar riesgo similar en pacientes con AR
o LES.
c) Agentes Infecciosos ( además de VIH )
Helicobacter Pylori
La infección por este germen a nivel del estomago conlleva
con el desarrollo de gastritis crónica y MALT con alta
asociación a Linfoma Gástrico.
Virus Epstein-Barr
Este virus infecta e inmortaliza a los Linfocitos B , su
infección tiene alta asociación con el Linfoma de
Burkitt y tumores de células B en pacientes inmunocomprometidos.
HTLV
Retrovirus tipo C originalmente aislado en pacientes con Linfoma
de Células T de adulto en USA y Japón. La infección
por este virus endémico en ciertas regiones del Caribe
y Japón , puede ir de síntomas gripales hasta el
desarrollo de Linfomas y Leucemias en adultos.
d) Agentes Químicos y Físicos
Alta incidencia de Linfomas so ha observado en pacientes
con exposición a radiaciones intensas ( bomba atómica
o explosión de reactores ) , así mismo en pacientes
sometidos a Quimioterapia , especialmente con agentes alquilantes
, el dasarrollo de estos tumores es mas frecuente.
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CLASIFICACION
La clasificación de este grupo de enfermedades ha sido en los últimos
años uno de los puntos mas conflictivos. La aparición de
la citometria de flujo como método de diagnostico y tipificación
de los tumores , permitió el descubrimiento de subtipos cuyo comportamiento
era radicalmente diferente a lo que se estipulaba en clasificaciones anteriores.
Por este motivo , la WHO decidió crear una nueva clasificación
que incluyera a los nuevos subtipos tumorales , esta clasificación
fue publicada en el año 1997 –
Neoplasias de Cels. B.
Linfoma Linfoblástico precursor de Células B.
Linfoma Linfocitico Pequeño
Leucemia Prolinfocitica
Linfoma Linfoplasmatico
Linfoma Esplénico de zona marginal
Leucemia de Células Velludas
Linfoma Extranodal de la zona marginal
Linfoma de las Células del Manto
Linfoma Folicular
Linfoma Nodal de la zona marginal
Linfoma Difuso de Células Grandes
Linfoma de Burkitt
Plasmocitoma
Mieloma Múltiple
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Neoplasias de Cels. T.
Leucemia Promielocitica
Leucemia Linfocitica de Células Grandes
Leucemia de Células NK
Linfoma extranodal nasal
Mucosis Fungoide
Linfoma Primario Cutáneo Anaplastico de Células Grandes
Linfoma Subcutáneo tipo Paniculitis
Linfoma Intestinal
Linfoma Hepato Esplénico
Linfoma AngioInmunoblastico
Linfoma Periférico
Linfoma Anaplastico de Células Grandes , tipo sistémico
Linfoma de Células T del Adulto.
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A continuación describiré las presentaciones de algunos
de los tipos tumorales mencionados en la clasificación anterior
–
a) Linfoma Linfocitico Pequeño
En los EU y Europa sobre el 90% de estos tumores se manifiestan
como leucemia crónica y solo un 5% solo desarrollan linfoma
sin componentes leucémicos. Típicamente pacientes
adulto mayor , con compromiso de medula ósea y periférico
al momento del diagnostico ; se pueden observar además
hepatoesplenomegalia y linfoadenopatias.
Aunque la diseminación de la enfermedad es el mejor predictor
de sobrevida , las anomalías cromosomicas y de inmunofenotipo
también influyen en la sobrevida final.Se observan frecuentemente
en estos pacientes fenómenos asociados como anemia hemolítica
o trombocitopenia. Cerca del 5% de estos pacientes tendrán
transformación a linfomas agresivos el cual es fatal a
lo 3 años en el 95% de los pacientes. Sobrevida general
es de aprox. 10 años.
b) Linfoma MALT B de Bajo grado
La mayoría de los linfomas gástricos de bajo
grado y cerca del 50% de todas las neoplasias linfoides gástricas
son del tipo MALT. Cerca del 40% de los linfomas orbitarios ,
tiroideos , pulmonares y de glándulas salivales corresponden
a este tipo tumoral.
El sustrato para el desarrollo de este tipo de tumores corresponde
a la inflamación crónica iniciada por una enfermedad
auto inmune o infección ( Sd.Sjögren – H.pylori
).
En lo general son tumores de buen pronóstico , con sobrevida
cercana al 80% a los cinco años.
c)Linfoma Difuso de Células B
Sobre un 30% de los LNH en adultos corresponden a este tipo
histológico. Su edad de presentación media es de
60 años.
Estos pacientes presentan únicas o múltiples masas
de crecimiento rápido es sitios nodales o extranodales
( mas frecuente – Gástrico , aunque también
se observa a nivel de SNC , hueso , riñón y testículo
). Son tumores agresivos pero potencialmente curables con terapia
agresiva.
d)Linfoma Periférico de Células T
Corresponden aprox. al 10% de los LNH.
Su forma de presentación corresponde inicialmente a una
enfermedad diseminada , con eosinofilia , prurito , adenopatías
, con compromiso hepático y esplénico.
El curso de la enfermedad por lo general es agresivo , es potencialmente
curable con QT agresiva , pero tiende a la recaída con
mayor frecuencia que el Linfoma Difuso de Cels. B.
e) Linfoma/ Leucemia de Células T del Adulto
Pacientes con esta enfermedad en un 90% de los casos presentan
títulos detectables de Ac contra HTLV-1. Se presenta frecuentemente
en Japón , aunque también se observan focos endémicos
en el Caribe y EUA.
Su presentación mas común corresponde a una enfermedad
agresiva con leucocitosis , hepatoesplenomegalia , hipercalcemia
y lesiones líticas a nivel óseo. Sobrevida por lo
general es de pocos meses.
Menos frecuente se observa una forma crónica de esta enfermedad
, sin leucocitosis ni hipercalcemia. Su sobrevida es algo mayor
.
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ETAPIFICACION Y PRONOSTICO
En la actualidad no existe un sistema de etapificación propio
para los LNH , de esta forma los pacientes son ubicados en diferentes
estadios según la clasificación de Ann Arbor , utilizada
originalmente para pacientes con Linfoma de Hodgkin.
Sistema de Etapificacion Ann Arbor
Etapa I Compromiso de una región linfática
única ( I ) o un órgano extralinfatico único
(IE).
Etapa II Compromiso de dos o mas regiones linfáticas
en el mismo lado del diafragma(II) o compromiso localizado de
un órgano extralinfatico(IIE).
Etapa III Compromiso de regiones linfáticas en ambos
lados del diafragma(III) , compromiso localizado de órgano
extralinfatico(IIIE) , compromiso esplénico(IIIS) o ambos
(IIIES).
Etapa IV Compromiso difuso o diseminado de dos o mas órganos
extralinfaticos con o sin compromiso ganglionar.
La presencia de síntomas agregados se debe incluir como
A – Sin síntomas B – fiebre , sudoración,
baja de peso de del 10% de peso corporal.
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Pronóstico
Debido a que los patrones de diseminación de la Enf de Hodgkin
son distintos a los del LNH , la clasificación de Ann Arbor antes
mencionada es poco especifica para identificar a los subgrupos de pacientes
con LNH.
Por este motivo se publico en el año 1993 en NEJM 329:987 un nuevo
sistema pronóstico de aplicación universal.
Este sistema incluye –
Edad Menor de 60 v/s > 60
LDH Normal v/s > Normal
Performance Status 0 o 1 v/s 2 a 4
Etapa I o II v/s III o IV
Compromiso extranodal 1 sitio v/s > 1 sitio
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Grupo de Riesgo
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Fact de Riesgo
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Distr de Casos
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Rango de Respuesta
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Sobrevida 5a
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| ( Todas las edades ) |
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| Bajo* |
0,1
|
35
|
87
|
73
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| Bajo-Intermedio* |
2
|
27
|
67
|
51
|
| Alto-Intermedio* |
3
|
22
|
55
|
43
|
| Alto* |
4,5
|
16
|
44
|
26
|
| *en porcentajes |
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Estudio de etapificación y pronóstico
Historia y Examen Físico
Debe incluir duración y rango de crecimiento de linfonodos , la
presencia o ausencia de fiebre , sudoración nocturna , y/o baja
de peso. Además preguntar por dolores óseos , síntomas
gastrointestinales.
En el examen tratar de precisar presencia de linfonodos , tamaño
y características. Hepatoesplenomegalia.
En pacientes con compromiso de senos paranasales u orbita siempre
tomar LCR debido al alto riesgo en estos pacientes de desarrollar compromiso
de SNC.
Laboratorio
Análisis de Hemograma y perfil bioquimico pueden mostrar información
adicional – Pancitopenia – Compromiso de Medula Ósea
, - Insuficiencia Renal – Compresión de uréteres por
enfermedad retroperitoneal , - Alteración de pruebas hepáticas
– Infiltración hepática.
Imágenes
En la actualidad la etapificación de este tipo de tumores
se asocia directamente a lo observado en las imágenes , específicamente
TAC , debido a la alta resolución y su capacidad de mostrar sitios
comúnmente difíciles de observar en otro tipo de exámenes
( mediastino , retroperitoneo ).
RNM – Reservada para confirmar compromiso de Cerebro o Medula Espinal.
Cintigrama – Utilizados principalmente en pacientes con alta sospecha
en quienes no se observa tumor evidente . El Cintigrama con Galio 67 es
positivo en el 95% de los linfomas de alto grado y en cerca del 50% de
los linfomas indolentes o de bajo grado.
Biopsia de Medula Ósea - Su utilidad actual esta en la etapificación
de este tipo de tumores ,debido a que el compromiso de medula ósea
es de peor pronóstico..
Estudio Molecular - Recientes técnicas como la Citometria de Flujo
han permitido no solo confirmar o diagnosticar subtipos de linfomas gracias
a la presencia de anticuerpos específicos a antigenos celulares
sino que además permiten el seguimiento y la detección de
enfermedad residual en pacientes en tratamiento o seguimiento.
En la actualidad , esta técnica es parte del diagnostico en cualquier
paciente con sospecha de LNH.
TRATAMIENTO
El acercamiento terapéutico a este tipo de Linfomas dependiera
del tipo específico de tumor, el estadio de la enfermedad, el pronóstico
y status del paciente.
El tratamiento para linfomas indolentes como el Linfoma Folicular, incluyen
no dar terapia con seguimiento cercano, Radioterapia únicamente,
Quimioterapia con monodrogas. Pacientes con Linfomas agresivos tales como
el Linfoma Difuso de células B requieren de Quimioterapias
con drogas múltiples asociado a Radioterapia. Agregándose
en algunos casos la profilaxis a SNC.
El tipo de esquema específico y drogas utilizadas corresponde a
enfrentamiento del especialista.
BIBLIOGRAFIA
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in Oncology 1998;25:No4.
2. Dirk Hasenclever, Ph.D., Volker Diehl , M.D. . A prognostic
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3.James O.Armitage, M.D. . Treatment of Non-Hodgkin´s Lymphoma.
NEJM 1993;328:1023-1029.
4.Up to Date Versión 9.1, 2001.
5.Cecil – Textbook of Medicine. W.B. Saunders. 21st edition. 2000;179:962-926.
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