La infección neonatal por virus herpes simplex, si bien es de baja prevalencia (1/2500 - 1/5000 partos), adquiere relevancia por el hecho de que puede producir muerte del recién nacido o secuelas severas. Durante los últimos años, se ha generado una gran controversia respecto del manejo perinatal de la madre portadora de una infección genital por este agente.
En el presente capítulo señalaremos nuestra visión actual del problema junto con las estrategias de manejo de este grupo de pacientes.

Introducción

El virus herpes simplex pertenece a la familia de los virus herpes, un grupo de virus compuestos de ADN que, además, incluye a otros virus que producen enfermedad en la especie humana tales como Citomegalovirus, Varicela-Zoster y el virus de Epstein-Barr. La principal característica común de estos microorganismos es su habilidad para poder infectar al huésped en forma permanente, generando inclusiones intranucleares en las células infectadas y desde el punto de vista clínico, producir infecciones recurrentes a lo largo de la vida. Desde el punto de vista antigénico, se reconocen dos tipos de virus: el VHS tipo 1 y tipo 2. Si bien comparten aproximadamente un 50% de la secuencia de su ADN, existen diferencias inmunológicas y bioquímicas entre ambos agentes. El virus de tipo 1 habitualmente se localiza en los labios y cavidad orofaríngea, mientras que el de tipo 2 se localiza en los genitales. Independientemente de la diferencia en su ubicación, ambos pueden producir infección neonatal de similar severidad. Aproximadamente un 75% de las infecciones neonatales se deben al virus de tipo 2 y sólo un 25% al de tipo 1. Sin embargo, información reciente permitió identificar que un 33% de las lesiones genitales correspondían al tipo 1, y un 10-20% de las lesiones orolabiales correspondían al tipo 2.

Infección materna

La seroprevalencia de infección por VHS es extremadamente variable, dependiendo de la población y variables sociodemográficas del grupo estudiado. La infección por VHS ha sido detectada en alrededor del 1,5% de las pacientes embarazadas de alto riesgo demográfico utilizando técnicas de tamizaje ya sea citológico o de detección viral. Al momento del parto, su prevalencia es de aproximadamente 1 en 250 pacientes. Sin embargo, en población de bajo riesgo su prevalencia es mucho menor.

Las pacientes que adquieren una infección por primera vez o una recurrente demuestran en su examen físico lesiones vesiculosas características en los genitales externos y pueden presentar manifestaciones inespecíficas de infección genital incluyendo cervicitis, disuria, hematuria, dolor pélvico y leucorrea. Durante la primo infección pueden agregarse malestar general, fiebre y presencia de adenopatías inguinales. Sin embargo, hasta un 43% de las pacientes con cultivos positivos son asintomáticas al momento del diagnóstico. La excreción viral asintomática ocurre más frecuentemente entre 1 y 3 semanas luego de la infección primaria, pero puede existir hasta 3 meses después del primer episodio. La tasa de excreción viral asintomática durante el embarazo es variable y oscila entre 0,2 a 7,4%; al momento del parto fluctúa entre 0,1 y 1,4%.

Es importante considerar que la excreción viral y el riesgo de enfermedad neonatal cambia según sea el tipo de infección. Durante la primo infección la excreción viral es de aproximadamente 106-108 unidades formadoras de placas (ufp) de virus, la que se mantiene por 14 a 21 días. Durante la recurrencia, la excreción viral disminuye (102 ufp) y dura aproximadamente 3 a 5 días. Otro aspecto relevante tiene relación con la producción de anticuerpos maternos neutralizantes, que pueden aminorar la adquisición y severidad de la enfermedad neonatal. Esto explica porqué la tasa de infección neonatal, cuando el feto es expuesto al canal vaginal con lesiones activas, se reduce 10 veces (33 vs 3%) al comparar la primo infección con la recurrencia. Además explica porqué mientras más próxima al parto ocurra la primoinfección el riego neonatal es mayor, dado que no alcanza a producirse un paso suficiente de estos anticuerpos.

En general la infección materna, aunque sintomática, no es grave. Sin embargo, en pacientes inmunocomprometidas puede ser mortal debido a la adquisición de una enfermedad generalizada. En la era previa al uso de aciclovir la mortalidad materna y fetal era cercana al 50%.

Respecto de las recurrencias, si bien se mencionó que usualmente excretan una baja cantidad de virus y tienen una menor capacidad de producir enfermedad que la primo infección, tienen el problema de su frecuencia. Aproximadamente en un 25% de las pacientes estas recurrencias se producen durante el último mes de gestación, y el 11 o 12% de las pacientes presenta lesiones genitales al momento del parto.

Vías de transmición

Hematógena: Esta vía explica aproximadamente un 5% del total de infecciones por VHS. Las pacientes que adquieren la infección durante el primer trimestre tienen hasta un 50% de riesgo de aborto, el que aumenta cuando se produce la primo infección debido a que la probabilidad de viremia significativa es mayor. El virus ha sido aislado del material abortado pero aún no está claro si este mayor riesgo de aborto es el resultado de la infección viral fetal o de la toxicidad materna del virus.

El paso transplacentario del virus es infrecuente; sin embargo, su ocurrencia ha sido bien documentada a través del cultivo viral. Los recién nacidos (RN) demuestran lesiones vesiculosas cutáneas o cicatrices dérmicas, microcefalia, microftalmia, coriorretinitis e hidraanencefalia. La adquisición viral luego de las 20 semanas de gestación ha sido asociada a un aumento del riesgo de parto prematuro. Este riesgo es también más frecuente en pacientes que cursan una primo infección (hasta un 35%) versus aquellas con una recurrencia (hasta un 14%), efecto posiblemente relacionado con la frecuencia con la que ocurre el paso masivo de virus al torrente sanguíneo. Sin embargo, la manifestación más frecuente de la enfermedad fetal adquirida al interior del útero es el retardo en el crecimiento.

Vertical: Representa la vía más importante y frecuente de infección neonatal. Es responsable de aproximadamente un 85% del total de infecciones neonatales por VHS. Ocurre en forma ascendente o durante el paso del feto a través del canal del parto, donde el contacto con secreciones que contienen partículas virales es responsable de la infección, que, por lo general, ingresa al feto a través de la conjuntiva, vía aérea superior o cuero cabelludo (en especial si se realiza monitorización fetal interna durante el parto). La rotura prematura de membranas, en particular de más de 4 hr de duración, también se asocia a un aumento de la infección neonatal.

Cuando un niño nace a través de un parto vaginal de una paciente portadora de una primo infección por VHS, el riesgo de infección neonatal es tan alto como un 33%. Sin embargo, si ocurre en una madre que presenta una recurrencia, éste es un 3-4%, posiblemente debido a la inmunización pasiva del feto que ha tenido lugar durante el embarazo. Este alto riesgo de adquirir la enfermedad puede ser reducido en forma clara a través de la resolución del parto mediante operación cesárea.

Por contacto directo: Es la vía responsable de aproximadamente un 10% del total de casos de infecciones neonatales por VHS. En el período puerperal la madre con lesiones activas o personal a cargo del cuidado del RN puede, por contacto directo, transmitir la enfermedad al recién nacido.

Cuadro clinico neonatal

El VHS puede producir tres tipos de cuadro clínico en el RN, a saber: (1) infección sistémica o generalizada, (2) cuadro neurológico o (3) cuadro local.

La infección sistémica es la de peor pronóstico en términos de mortalidad y morbilidad. Caracterizada inicialmente por síntomas inespecíficos, como letargia, irritabilidad, y apnea durante la segunda semana de vida, se agregan luego convulsiones, compromiso cardiovascular, adrenal, hepático y posteriormente la muerte. En forma asociada pueden observarse lesiones cutáneas, oculares u orales. Otros órganos frecuentemente afectados son: laringe, tráquea, esófago, pulmones estómago e intestino. El compromiso del sistema nervioso central puede ocurrir como parte del cuadro sistémico en un 70% de los casos. Se caracteriza por convulsiones difusas muy refractarias al tratamiento. Generalmente, la mayor parte de los RN con compromiso encefálico que sobreviven, presentan secuelas neurológicas. Infrecuentemente, el cuadro clínico puede presentarse sólo como compromiso pulmonar; neumonía, la que aparece entre el tercer y decimocuarto día de vida. En ausencia de tratamiento la mortalidad es cercana al 80%, y la mayor parte de los sobrevivientes presenta secuelas. Aparentemente estos cuadros severos se producen en RN que no han recibido anticuerpos vía transplacentaria.

El compromiso encefálico, caracterizado por encefalitis, se presenta en aproximadamente un tercio de los niños con infección por VHS. Se caracteriza por síndrome convulsivo refractario al tratamiento y compromiso de conciencia. La mortalidad en ausencia de tratamiento llega al 50% y también la mayor parte de los sobrevivientes presenta secuelas neurológicas severas. La transmisión del virus es, en el caso del cuadro sistémico, a través de la vía hematógena, la cual resulta en múltiples áreas de necrosis cortical hemorrágica.

En aproximadamente 50% de los casos, el compromiso neonatal es local, caracterizado por compromiso en piel, ojos o boca. Raramente lleva a la muerte, pero hasta en un 30% de los casos se evidencian secuelas neurológicas. Se ha planteado que esta forma de presentación es el resultado de una infección en un sujeto que ha recibido anticuerpos por vía transplacentaria. Este compromiso neurológico puede hacerse evidente entre los 6 meses y el año de edad.

Diagnóstico

• aislamiento viral: es la forma definitiva de establecer el diagnóstico. Las muestras deben obtenerse desde las lesiones activas, cérvix o vagina. Si el cultivo no se realiza en las horas que siguen a la toma de muestra, ésta debe almacenarse a -70 C , en hielo seco o en medio de transporte específico (Leibovitz-Emory). La identificación tentativa usualmente puede obtenerse entre 1-3 días.
  
• serología: usualmente inefectiva; sin embargo, si el sujeto es inicialmente negativo, la obtención de títulos altos en el período de convalecencia puede definir una primo infección.
  
• en algunos lugares se puede realizar la determinación específica del tipo de virus herpes involucrado utilizando la técnica de Western Blot.
  
• otras alternativas diagnósticas incluyen el examen citológico de la muestra obtenida de cérvix o vagina, donde la visualización de cuerpos intranucleares y células multinucleadas gigantes puede, en manos entrenadas, tener hasta un 60-80% de éxito en la identificación de la infección viral. Otra opción particularmente útil es la tinción de un extendido de la lesión con tinciones fluorescentes para anticuerpos, test con una sensibilidad mayor de 80% y con pocos falsos positivos.
• reacción de polimerasa en cadena: de reciente incorporación, se considera un método altamente sensible y específico para el diagnóstico. Sin embargo, últimamente se ha sugerido que método permanece positivo incluso con posterioridad a la negativización de los cultivos de las lesiones virales, con lo cual su incorporación podría potencialmente generar un aumento en la tasa de falsos positivos.

Manejo clinico

Identificación: Al inicio del control prenatal es importante preguntar a toda embarazada sobre infección genital atribuible a VHS, en ella y su pareja. Además se debe efectuar examen macroscópico de labios vulvares mayores, menores, introito, vagina y cuello a todas las pacientes que ingresan a control maternal, en trabajo de parto o con rotura prematura de membranas. En pacientes que presenten lesiones activas sugerentes de primo infección, o aquellas sin antecedentes claros, tomar cultivo para efectuar el diagnóstico de certeza.

Seguimiento durante el embarazo: A las pacientes portadoras de VHS de localización genital se les instruirá respecto de la enfermedad haciendo énfasis en el control precoz en caso de presentar lesiones, contracciones uterinas frecuentes, o rotura prematura de membranas. No es necesario realizar tratamiento con antivirales de las lesiones genitales durante el embarazo; puede ser de utilidad el tratamiento analgésico tópico.
Una de las modificaciones más importantes en el manejo de la enfermedad es el prescindir de cultivos virales seriados durante el último período del embarazo. Esto se fundamenta en:

1.- sólo el 1% del tiempo la persona excreta virus en forma activa, por lo cual el valor predictivo de un cultivo positivo anteparto es reducido en términos de evitar la infección neonatal.
2.- la mayor parte (70%) de los RN con infección por VHS nacen de madres sin historia de infección viral.
3.- los cultivos, en general, no están disponibles en el momento adecuado para la toma de decisiones clínicas.
4.- los cultivos son focalizados en la población con episodios de recurrencia, población en la cual el riesgo de enfermedad neonatal en caso de permitir un parto vaginal es de 3-4%, lo que deja fuera los otros dos grupos más importantes: primo infección (33% riesgo de enfermedad neonatal) y madres asintomáticas al parto y sin historia de infección por VHS.

Al momento del parto: examen físico buscando evidencias de lesiones herpéticas en todas las pacientes, incluidas aquellas sin antecedentes. Si se detectan lesiones genitales (vulva, ano, vagina o cérvix) sugerentes de infección por VHS deben distinguirse dos situaciones:

1.- pacientes sin antecedentes de infección por VHS: resolución del parto a través de operación cesárea. Si existe rotura prematura de membranas igualmente debe realizarse la interrupción por vía alta. Es adecuado tomar cultivos de las lesiones con el propósito de confirmar el diagnóstico y orientar el manejo neonatal.
2.- pacientes con antecedentes de infección por VHS: resolución del parto por operación cesárea. Si bien 96 de cada 100 veces no sería necesario realizar la intervención, creemos que la severidad de la infección neonatal justifica actualmente esta política.

En aquellas pacientes con antecedentes de infecciones por VHS pero sin lesiones actuales puede resolverse el parto por vía vaginal en ausencia de otras contraindicaciones. En este grupo, la posibilidad de que el recién nacido presente la enfermedad adquirida en el canal del parto a partir de una madre excretora asintomática del virus, es de sólo 0,04% (4/10000).
En el caso de existir lesiones perineales no genitales, el parto puede resolverse por vía vaginal si es posible cubrir la zona en forma adecuada con paños clínicos y previa desinfección activa con aseo y povidona iodada.

La adopción de estas normas ha generado una reducción de casi un 40% en la incidencia de operación cesárea sin generar un aumento en la tasa de infecciones neonatales.

Durante el período puerperal: aproximadamente un 10% de los casos de infecciones por VHS neonatal se adquieren durante este período. Deben diferenciarse las madres portadoras de lesiones activas (genitales y extragenitales) de aquellas sin evidencias de enfermedad.

En el caso de pacientes con lesiones activas, ellas deben aislarse, y el personal en contacto con ellas (o sus secreciones) debe utilizar gorros y guantes. Todo material en contacto con las pacientes (ropa, apósitos, etc.) debe manejarse como contaminado. Respecto del RN, no debe permanecer con su madre permanentemente.

La lactancia puede mantenerse si la madre no presenta lesiones en la glándula mamaria, si puede deambular, y si utiliza guantes tras un cuidadoso lavado de manos. En el caso de lesiones faciales, éstas deben ser limpiadas y desinfectadas con antisépticos como povidona iodada; además, debe utilizar máscara facial durante el período de contacto con su hijo.

Situaciones especiales: especial mención debe hacerse de aquellas pacientes que presentan lesiones activas y rotura prematura de membranas en una gestación de pretérmino. En este caso el balance debe hacerse entre la prematurez del RN versus el riesgo de infección. Una opción razonable parece realizar tratamiento farmacológico utilizando aciclovir 1200 mg/día por vía oral en tanto persistan las lesiones, y se desee la mantención de la gestación. Esta recomendación es particularmente válida para embarazos con una edad gestacional menor de 32 semanas. Similares recomendaciones pueden ser realizadas a pacientes con dilatación cervical >2 cm. y lesiones genitales activas en quienes se desee prolongar el embarazo.

Tratamiento

Aciclovir. Esta droga es un análogo sintético de las bases purínicas que componen el ADN, metabolizado sólo por las células que contienen VHS. Actúa como inhibidor competitivo de la ADN polimerasa viral y bloquea en forma efectiva la replicación viral.

Este medicamento posee una toxicidad mínima; no obstante, su empleo durante el embarazo es aún controversial. Hasta 1994 existían 600 casos controlados en los cuales fue administrado durante la gestación sin evidencias de efectos adversos fetales y/o neonatales.

Recientemente se ha postulado la posibilidad de tratamiento supresor de las recurrencias de VHS, utilizando aciclovir, 1200 mg/día vía oral, desde las 36 semanas de gestación. Dosis de 600 mg/día reducen la frecuencia de recurrencia en pacientes no embarazadas. Los datos de farmacocinética indican que durante el embarazo debería utilizarse una dosis de aproximadamente 1200 mg/día para alcanzar similares concentraciones tisulares del medicamento. Los resultados de estos ensayos en un reducido número de pacientes (n=46) indican que en pacientes con infección genital recurrente se logra reducir la frecuencia de recurrencia clínica al momento del parto (0 vs 36%, aciclovir vs placebo respectivamente), y la operación cesárea por esta causa.

Lecturas seleccionadas

Prober CG y col: Commentary: Perinatal herpes-current status and obstetrics management strategies: the pediatric perspective. Pediatr Infect Dis J 1995;14:832-5.

Roberts SW y col: Genital herpes during pregnancy: No lesions, no cesarean. Obstet Gynecol 1995;85:261-4.

Scott LL y col: Acyclovir suppression to prevent cesarean delivery after first-episode genital herpes. Obstet Gynecol 1996; 87:69-73.

Scott LL: Perinatal herpes: Current status and obstetric managment strategies. Pediatr Infect Dis J 1995;14:827-32.

Whitley RJ: Herpes simplex virus infections of women and their offspring: Implications for a developed society. Proc Natl Acad Sci 1994; 91: 2441-47.