PARTO PREMATURO

 


Introducción

Parto prematuro es la causa única más importante de morbilidad y mortalidad perinatal. Su incidencia es aproximadamente 8 a 10% del total de partos. Algunos países (Suecia y Dinamarca, por ejemplo) tienen incidencias menores del 6%. El parto prematuro es considerado esencialmente una enfermedad social, lo que explica que países pobres, o las minorías postergadas de otros, presenten cifras de incidencia superiores al 20% de los partos.
Excluídas las malformaciones congénitas, el 75% de las muertes perinatales y el 50% de las anormalidades neurológicas son atribuibles directamente a prematurez, lo que ilustra la magnitud del problema. Aun cuando la incidencia de esta patología no ha mostrado modificaciones significativas en los últimos años, la morbimortalidad neonatal atribuible a ella muestra una tendencia descendente. Esta reducción se atribuye a la mejoría en el cuidado neonatal de los prematuros, más que al éxito de las estrategias preventivas y terapéuticas del trabajo de parto prematuro.

Parto prematuro es el que ocurre antes de las 37 semanas de gestación (OMS 1970-77), si bien la American Academy of Pediatrics Committee on the Fetus and Newborn (1976) ha utilizado 38 semanas como límite diagnóstico superior. El límite inferior de edad gestacional (EG) que establece el límite entre parto prematuro y aborto es, de acuerdo a la OMS, 22 semanas de gestación o 500 grs. de peso o 25 cm de corona a rabadilla.
La morbilidad neonatal de los prematuros es de magnitud variable, dependiendo principalmente del peso de nacimiento y de la EG al nacer, así como de las intervenciones terapéuticas realizadas. Las complicaciones más frecuentes son: depresión al nacer, síndrome de dificultad respiratoria (SDR), hemorragia intracraneana (HIC), sepsis, trastornos metabólicos, enterocolitis necrotizante (ECN), ductus arterioso persistente, displasia broncopulmonar (DBP), apneas y fibroplasia retrolental. Adicionalmente, pueden presentar morbilidad neurológica a largo plazo, tales como anormalidades de las funciones cognitivas y parálisis cerebral.



Etiopatogenia

Parto prematuro es el resultado de tres entidades clínicas que se distribuyen aproximadamente en tercios cualquiera sea el centro perinatal en que él se evalúe. Ellas son parto prematuro idiopático, parto prematuro resultante de rotura prematura de membranas en embarazos de pretérmino (RPM), y parto prematuro "iatrogénico", o que resulta de la interrupción médica prematura del embarazo por causa materna y/o fetal. Considerar la existencia de estos tres grupos es relevante porque tiene implicancias diagnósticas, pronósticas y terapéuticas.

La Tabla I resume una serie de condiciones que constituyen factores predisponentes para parto prematuro.

TABLA I
FACTORES PREDISPONENTES

MATERNOS

Generales:

soltera

bajo peso y talla (<45 Kg y <150 cm.)

tabaquismo

edad (mayor riesgo en menores de 20 y mayores de 40 años)

Gestacionales:

enfermedades sistémicas graves

alteraciones endocrinas

metrorragia antes de las 20 semanas (18,1% RN preT tiene antecedentes sangrado vs 2,1% en población general)

trauma

falta de control prenatal

larga jornada laboral con esfuerzo físico

nivel socioeconómico bajo

antecedentes de parto prematuro (si el primer parto es pretérmino, el segundo lo es en un 17,2% de los casos; si dos partos sucesivos lo han sido, el siguiente lo es en 28,4%; si tres partos sucesivos lo son, el cuarto lo es en un 59,7%).

infecciones genitales (gonococo, vaginosis bacterianay bacteriuria asintomática).

FETALES :

anomalías congénitas

muerte fetal

embarazo múltiple

macrosomía fetal

PLACENTARIOS :

DPPNI (se asocia a más del 10% de partos preT)

placenta previa

tumores cordón umbilical

UTERINOS :

sobredistensión (polihidroamios, se asocia a 37,8% de partos pretérmino y a 30% de malformaciones. Mortalidad es 42 a 69%).

malformaciones

infección (TORCH, listeria, salmonellosis)

cuerpo extraño (DIU)

miomas uterinos

trauma cervical

incompetencia cervical.



Durante los últimos 5 años las investigaciones conducidas en el área de trabajo de parto prematuro han modificado los conceptos tradicionales. Parto prematuro se concibe hoy como un síndrome , es decir una condición causada por múltiples patologías, cuya expresión última y común denominador son las contracciones uterinas y dilatación cervical iniciadas antes de las 37 semanas de gestación. Evidencias clínicas, anatomopatológicas, microbiológicas, experimentales y bioquímicas han permitido identificar hasta hoy las siguientes causas: infección intraamniótica , isquemia útero-placentaria , malformaciones fetales , sobredistensión uterina , factores inmunológicos y stress.

Si bien, entonces, parto prematuro puede ser el resultado del gatillamiento precoz de mecanismos fisiológicos, debe ser considerado en sí mismo un proceso patológico. En este sentido, las etiologías que hemos mencionado se encuentran, en su mayoría, en etapa de comprensión de los mecanismos fisiopatológicos involucrados, así como de la determinación de su prevalencia. Para el caso de infección, sin embargo, existe convincente evidencia de que ella juega un rol fundamental.



Diagnóstico

El diagnóstico de trabajo de parto prematuro se basa en la presencia de dinámica uterina y de modificaciones cervicales (Tabla II) .

TABLA II

DIAGNOSTICO DE TRABAJO DE PARTO PREMATURO

a) edad gestacional entre 22 y <37 semanas

b) contracciones uterinas: 4 en 20 minutos

c) modificaciones cervicales:

-cuello uterino borrado >50% y dilatado 1 cm. o

-borramiento y dilatación cervicales progresivos



El diagnóstico de trabajo de parto prematuro es fundamental y es el factor que más dificulta la evaluación de resultados con diferentes protocolos terapéuticos. Esto es, porque no existe, en primer lugar, consenso en la definición. En segundo lugar, tampoco existe acuerdo en las diferentes publicaciones en relación a lo que debe llamarse éxito terapéutico (algunos autores usan prolongar la gestación en 24 horas, otros 48 horas, 7 días, llegar a las 34 o 36 semanas, alcanzar las 37 semanas, alcanzar un peso neonatal de 2500 gr, reducir la morbimortalidad perinatal). Finalmente, la mayor parte de los estudios muestra que el embarazo se mantiene más allá del período de observación, o se frena espontáneamente, en el 50% de los casos tratados sólo con placebo, lo que hace muy difícil demostrar beneficios con cualquier terapia. De hecho, hasta ahora no se ha modificado la incidencia de parto prematuro a pesar del uso masivo y universal de agentes tocolíticos.

Existe otra consideración que aquí debemos plantear. El criterio combinado de contracciones uterinas y modificaciones cervicales puede parecer claro, pero existen, sin embargo, dos situaciones que no lo son: a) contracciones uterinas persistentes sin modificaciones cervicales concomitantes. Esta situación obliga a considerar como opción diagnóstica la presencia de una infección intraamniótica, coito reciente, uso de drogas ilícitas y/o stress materno; b) presencia de modificaciones cervicales en ausencia de actividad uterina detectable. Este hallazgo obliga a consideraciones especiales en su manejo, dado que aumentaría el riesgo de una infección intraamniótica y parto prematuro consiguiente, debido a la exposición de las membranas ovulares a la flora vaginal.



Tratamiento


1) Medidas Generales

La observación hospitalizada de la paciente, el reposo en cama y la hidratación parenteral con soluciones cristaloides son medidas generales de fundamental importancia, porque permiten establecer con seguridad el diagnóstico de trabajo de parto prematuro. Esto evita la administración de medidas y drogas no exentas de efectos adversos en condiciones que no se asociarán a mejoría del pronóstico perinatal.

a) reposo cama (en decúbito lateral izquierdo). En embarazos gemelares se ha descrito ganancia significativa de peso al nacer, cuando se comparan RN de EG similares, lo que probablemente tendría relación con un aumento en la perfusión uterina. Esto es importante, porque la mortalidad perinatal (MPN) disminuye en función de dos factores principales: EG y peso al nacer. Debe hacerse mención aquí que, excepto en casos muy justificados, en pacientes con EG mayor de 36 semanas en las cuales no hay respuesta con el reposo, debe considerarse la resolución del parto y la no utilización de tocolisis.

b) evaluación materna y fetal . Es fundamental precisar el estado de salud materno, así como la detección de condiciones sistémicas que condicionen la necesidad de un tratamiento o manejo específico. De particular importancia es descartar la existencia de condiciones que contraindiquen la prolongación de la gestación o el uso de tocolíticos habituales (Tabla III ).

Respecto del feto debe asegurarse su vitalidad, su grado de bienestar (crecimiento y oxigenación), así como la presencia de malformaciones que limiten severamente su sobrevivencia extrauterina.

c) sedación. Cuando es necesario el reposo en cama u hospitalización prolongados debe reconocerse el significativo stress que ello implica para estas pacientes que permanecen alejadas de su familia, casa, trabajo y vida habitual, por lo cual esta terapia tiene un rol en algunas pacientes.

d) hidratación (con solución salina o Ringer Lactato). Permite distinguir a aquellas pacientes que se beneficiarían de usar tocolíticos. Existe, además, un posible efecto terapéutico de la hidratación por suprimir los niveles elevados de arginina-vasopresina. Debe vigilarse cuidadosamente el balance hídrico. La velocidad de infusión no debe ser mayor de 200 cc/hora.

e) exámenes de laboratorio : hemograma y velocidad de sedimentación, uremia y glicemia, sedimento de orina y urocultivo, cultivos cérvicovaginales, frotis vaginal para descartar vaginosis, VDRL, electrolitograma plasmático, electrocardiograma. Considerar la determinación de otros exámenes en función de la situación materna, tales como tamizaje para drogas ilícitas en pacientes con factores de riesgo epidemiológico.

TABLA III

CONTRAINDICACIONES PARA INHIBICION T. DE P. PREMATURO

ABSOLUTAS:

- infección ovular
- óbito fetal
- malformación fetal incompatible con la vida
- patología materna grave
- sufrimiento fetal
- trabajo de parto avanzado
- hemorragia grave

RELATIVAS:

- RPM
- RCIU
- dilatación mayor de 4 cm.
- síndrome hipertensivo severo.
- madurez pulmonar fetal
- metrorragia



2. Rol de la Aminiocentesis

La evidencia actual permite plantear que en un 12% de las pacientes con trabajo de parto prematuro y membranas íntegras, existe una invasión microbiana de la cavidad amniótica al momento del ingreso. Si se considera que el rendimiento de los estudios microbiológicos de líquido amniótico no son del todo satisfactorios, ese porcentaje podría ser aún algo mayor. En este contexto nos parece que existen situaciones en las cuales es fundamental contar con la información que aportaría una amniocentesis: fiebre de origen no precisado, coexistencia de foco infeccioso sistémico, dilatación cervical avanzada, ausencia de respuesta a tocolisis, presencia de dinámica uterina sin modificaciones cervicales, sospecha clínica de corioamnionitis y presencia de vaginosis bacteriana. Si se considera, sin embargo, que la amniocentesis es el único medio hoy disponible de seleccionar aquellas pacientes que más se beneficiarán de terapia tocolítica, de verificar la madurez pulmonar fetal, y de evitar, por otra parte, la exposición masiva de pacientes a drogas no inocuas, parece razonable favorecer el empleo de ese procedimiento.
En el líquido amniótico obtenido deberán realizarse las siguientes determinaciones: Gram, recuento de células, glucosa, presencia de endotoxina, cultivos aeróbicos y anaeróbicos que incluyan determinación de ureaplasma y mycoplasma sp, y estudios de madurez pulmonar. La Tabla IV resume los criterios diagnósticos de infección según los hallazgos en líquido amniótico.

TABLA IV

INDICES DIAGNOSTICOS Y VALORES PREDICTIVOS DE DIFERENTES PRUEBAS DE LIQUIDO AMNIOTICO PARA LA DETECCION DE CULTIVOS POSITIVOS EN PACIENTES CON TRABAJO DE PARTO PREMATURO Y MEMBRANAS INTEGRAS

Parámetro

Sensibilidad (%)

Especificidad (%)

Valor predictivo positivo (%)

Valor predictivo negativo (%)

Tinción de Gram

63,6

99,1

87,5

96,4

IL-6 ( 11,3 ng/mL)

100

82,6

36,7

100

Recuento glóbulos blancos ( 50 /mm3)

63,4

94,5

53,8

96,3

Glucosa( 14 mg/dL)

81,8

81,6

31

97,8

Tinción Gram+ recuento blancos (50/mm3)

90,9

93,6

58,8

99

Tinción Gram + glucosa ( 14 mg/dL)

90,9

80,7

32,3

98,9

Tinción Gram + IL-6 11,3 ng/mL

100

81,6

35,5

100

Tinción Gram + glucosa ( 14 mg/dL) + recuento glóbulos blancos ( 50 /mm3)

90,9

78,0

29,4

98,8

Tinción Gram + recuento glóbulos blancos ( 50 /mm3)+ IL-6 (11,3 ng/mL)

100

79,8

33,3

100

Tinción Gram + glucosa (14 mg/dL)+IL-6 (11,3 mg/mL)

100

71,6

26,2

100

Tinción Gram + recuento glóbulos blancos (50/mm3) +
glucosa (14 mg/dL) + IL-6 11,3 ng/mL

100

69,7

25

100



3. Inhibidores de la contractilidad uterina


Actualmente existen diferentes alternativas de fármacos tocolíticos. Un factor clave en su empleo es la exclusión de aquellas pacientes en las cuales no existe un beneficio con su administración (Tabla III).

La primera elección continúa siendo el uso de agonistas beta adrenérgicos por vía intravenosa.

a) Beta miméticos:

Los agentes beta agonistas ejercen su acción tocolítica a través de los receptores beta 2 de la fibra miometrial.

En nuestro medio el betamimético más empleado es el fenoterol. Las Tablas V y VI resumen la forma de administración del fenoterol y de ritodrina, respectivamente.

TABLA V

FORMA DE ADMINISTRACION DEL FENOTEROL

INFUSION INTRAVENOSA

  • Monitorización del pulso, presión arterial y actividad uterina materna y de la frecuencia cardíaca fetal.
  • Dosis inicial: 2 g/min.
  • Aumentar la dosis en 0,5 g/min cada 30 minutos hasta que cesen las contracciones uterinas o se desarrollen efectos colaterales.
  • Dosis máxima: 4 g/min. Depende de la sensibilidad de la paciente al fármaco. Suspender la administración de fenoterol si el trabajo de parto persiste con dosis máxima.
  • Si se logra la detención del trabajo de parto (<3 contrac-ciones/hora), continuar con la infusión por 12 horas, disminuyendo gradualmente la dosis hasta 1 - 0,5 g/min.

TOCOLISIS DE URGENCIA

  • Diluir 1 ml de fenoterol (0,05 mg) en 20 ml de suero fisiológico y administrar en bolos de 2 a 3 ml (5-7,5 g) (1 ampolla 10 ml = 0,5 mg)

PREPARACION DE LA INFUSION CONTINUA

  • 1 ampolla de fenoterol = 0,5 mg
  • Preparar una solución en 500 ml de suero glucosado al 5% con 4 ampolletas de fenoterol (2 mg/500 ml)
  • Administrar a 30 ml/hora (2 g/min)

TABLA VI
FORMA DE ADMINISTRACION DE RITODRINA

INFUSION INTRAVENOSA

  • Monitorización del pulso, presión arterial y actividad uterina materna y de la frecuencia cardíaca fetal
  • Dosis inicial: 3 mg/hora (0,05 mg/min)
  • Aumentar la dosis en 3 mg/hora cada 20 minutos hasta que cesen las contracciones uterinas o se desarrollen efectos laterales
  • Si se logra la detención del trabajo de parto, continuar con la infusión por 1 hora, disminuyendo gradualmente la dosis en 3 mg/hora cada 30 minutos hasta obtener la dosis efectiva más baja. La dosis efectiva más baja es la dosis de mantención que se continúa por 12 horas

PREPARACION DE LA INFUSION CONTINUA

     
  • 1 ampolla de ritodrina = 50 mg
  • Preparar una solución en 500 ml de suero glucosado 5% o Ringer lactato con 5 ampollas de ritodrina (250 mg/500 ml)
  • Administrar a 6 ml/hora (1 mg/2 cc solución)



En casos con dilatación cervical avanzada (>5 cm.), la tocolisis puede mantenerse hasta completar el esquema de inducción de madurez pulmonar. Con posterioridad a la suspensión de la tocolisis parenteral la paciente debe mantener reposo en cama, durante al menos 7 días. Las pacientes candidatas a manejo ambulatorio (dilatación cervical <2 cm.) deben ser especialmente instruidas en el reconocimiento precoz de los síntomas premonitorios de trabajo de parto prematuro.

Los efectos sistémicos de los beta agonistas se describen en la Tabla VII.

TABLA VII

EFECTOS SISTEMICOS DE LOS Beta AGONISTAS

RECEPTOR Beta 1

RECEPTOR Beta 2

Aumenta frecuencia cardíaca

Disminuye actividad uterina

Aumenta volumen de eyección

Disminuye tono broncomotor

Aumenta flujo renal

Disminuye tono vascular

Aumenta lipolisis

Disminuye motilidad intestinal

Disminuye HCO3

Aumenta renina

Disminuye K+ intracelular

Aumenta aldosterona

Aumenta Insulina

Aumenta glicogenolisis

Aumenta lactato

 

Destacaremos a continuación algunos efectos colaterales derivados del estímulo de receptores beta en la madre:

Efectos cardiovasculares : son el resultado del estímulo de los receptores beta 1 y 2. El efecto sobre el sistema arteriolar, a través de receptores beta 2, incluye vasodilatación e hipotensión diastólica. Compensatoriamente, a través de los receptores beta 1, se produce un aumento de la frecuencia y el gasto cardíaco, lo que se traduce en hipertensión sistólica. El aumento del gasto cardíaco durante la terapia tocolítica se ha estimado en un 40 a 60%. El estudio ecocardiográfico simultáneo no ha demostrado variaciones en el tamaño de las cámaras cardíacas durante su administración. No se ha observado un aumento significativo en la incidencia de insuficiencia cardíaca congestiva en pacientes sin cardiopatía preexistente. Dado el efecto beta 1 de estos medicamentos (inotropismo y cronotropismo positivos), se contraindica su utilización en pacientes con cardiopatías o arritmias de base.

La arritmia más frecuentemente observada es la taquicardia supraventricular. Se han informado también casos de fibrilación auricular y extrasístoles ventriculares. Lo anterior justifica contar con un electrocardiograma basal en las pacientes que recibirán estas drogas.

Edema pulmonar : complicación grave del tratamiento con beta agonistas, a la que se le atribuye mortalidad materna. Su fisiopatología no se encuentra del todo aclarada y su incidencia se estima entre 0,3 a 5% de las pacientes tratadas. No se han demostrado factores cardiogénicos, y su génesis se relaciona más bien con un aumento de la permeabilidad vascular (efecto directo de la droga), coexistencia de infección intraamniótica, gestación múltiple y sobrecarga hídrica (efecto antidiurético de los beta miméticos con retención nefrogénica de sodio y agua).


Complicaciones metabólicas
:

1 Hidratos de Carbono : la administración de beta miméticos provoca hiperglicemia sobre 140 mg/dl en 20 a 50% de las pacientes y sobre 200 mg/dl, en forma excepcional. La paciente diabética no diagnosticada presenta un mayor riesgo. Los beta miméticos estimulan a nivel pancreático la síntesis y liberación de glucagon, y aumentan la glicogenolisis y la neoglucogénesis. Otras alteraciones metabólicas tales como el aumento de la lipolisis, el aumento de la producción de ácido láctico en el músculo y el mayor consumo de bicarbonato, explican que la mujer diabética expuesta a tocolisis presente un mayor riesgo de cetoacidosis.

2 Electrolitos : la alteración más frecuente es la hipokalemia (30 a 40%), observándose caídas de 0,6 a 1,5 mEq/lt bajo el nivel basal. Esta alteración se atribuye a una redistribución del ion al espacio intracelular. El efecto revierte a las pocas horas de suspendido el fármaco. En forma excepcional se requiere aporte exógeno de potasio. Sin embargo, pueden producirse alteraciones en el sistema éxitoconductor miocárdico.

La Tabla VIII resume las contraindicaciones específicas de tocolisis con agentes beta agonistas.

TABLA VIII

CONTRAINDICACIONES DE TOCOLISIS CON
Beta AGONISTAS

Cardiopatía materna sintomática

Arritmia materna

Hipertiroidismo materno

Diabetes materna mal controlada

Uso de diuréticos depletores de potasio

Contraindicaciones generales de tocolisis

Uso inhibidores monoamino oxidasa



La investigación clínica para evaluar los beta agonistas como tocolíticos se inició en 1971. En la práctica clínica se utiliza una gran variedad de productos: isoxuprina, orciprenalina, fenoterol, salbutamol, terbutalina y ritodrina. Sin embargo, sólo el último medicamento mencionado ha sido evaluado en estudios controlados. En efecto, entre 1971 y 1980 se realizaron estudios prospectivos y multicéntricos con el fin de evaluar la eficacia tocolítica de la ritodrina, comparándola con placebo o etanol, demostrando una eficacia variable. En 1988 se publicó un metaanálisis basado en 16 trabajos, con 890 pacientes, en el que se concluye que el tratamiento con beta miméticos parenterales sólo es efectivo en la prolongación del embarazo en 24 a 48 horas, sin que se observen diferencias significativas en la morbimortalidad perinatal. Estos resultados son similares a los obtenidos en un estudio colaborativo canadiense publicado en 1992, que incluyó a 708 pacientes.

En nuestro medio debe reevaluarse el uso de tocolisis con fenoterol, considerando que esta droga no ha sido adecuadamente evaluada, así como los resultados obtenidos con ritodrina. La prolongación del embarazo por 48 horas puede ser importante en la disminución de la morbimortalidad perinatal, especialmente en el grupo de edad gestacional en que la administración de corticoides juega un rol importante en la prevención del SDR del RN, ya que la inducción óptima de madurez pulmonar fetal con corticoides requiere de 48 horas entre la primera dosis y la resolución del parto.

Los beta agonistas son rápidamente transferidos a través de la placenta, y entre los efectos fetales se observa una leve taquicardia. Además, informes aislados incluyen engrosamiento del septum ventricular, necrosis miocárdica focal y taquicardia supraventricular. Los efectos neonatales reportados incluyen hipoglicemia, hiperinsulinemia, hipocalcemia e hiperbilirrubinemia.

Cuando no existe respuesta clínica a la tocolisis con agentes beta adrenérgicos en dosis máximas (4 microgr/min de fenoterol o la dosis que se asocie a una frecuencia cardíaca materna de 120 latidos/min), administradas durante 1 hora, debe procederse a reevaluar a la paciente. Esto implica especialmente descartar una etiología infecciosa. Si el examen del líquido amniótico sugiere una etiología infecciosa, la tocolisis debe suspenderse, salvo casos extremadamente excepcionales. Si no hay evidencias de infección y existe inmadurez pulmonar fetal, debe utilizarse un esquema tocolítico de segunda línea.

 

b) Sulfato de magnesio:

Es, en general, el tocolítico de segunda elección, o, la terapia alternativa en pacientes con contraindicación al empleo de agonistas beta adrenérgicos.

Se utiliza por vía parenteral y se administra de modo similar al utilizado en la prevención de eclampsia en mujeres hipertensas (Tabla IX ).

Sus ventajas con respecto a los beta agonistas radican principalmente en una tasa significativamente menor de efectos adversos y en la simplicidad de su monitorización clínica. Debe destacarse, sin embargo, que durante los últimos años su efectividad ha sido cuestionada dado que, si bien en series reducidas, su administración no prolonga la gestación en forma significativa ni reduce la mortalidad perinatal.

TABLA IX

SULFATO DE MAGNESIO COMO TOCOLITICO.
FORMA DE ADMINISTRACION

DOSIS DE CARGA

  • 5 g en 100 ml de solución fisiológica o glucosada al 5%, administrados en 20 - 30 minutos

DOSIS DE MANTENCION

  • 2 - 4 g/hora, dependiendo de la respuesta clínica y del monitoreo de toxicidad

MONITORIZACION

     
  • Diuresis >30 ml/hr
  • Reflejos osteotendíneos no deben abolirse
  • Frecuencia respiratoria 15 o más por minuto

NIVELES SANGUINEOS

     
  • Terapéutico 5 - 8 mEq/l
  • Arreflexia 10 - 12 mEq/l
  • Depresión respiratoria 12 - 14 mEq/l


Efectos adversos: con frecuencia se observan bochornos e hipotensión arterial transitoria durante la administración del bolo endovenoso. No se observa, sin embargo, taquicardia compensadora y el gasto cardíaco no sufre modificaciones. En rangos terapéuticos (6-8 mEq/lt), la morbilidad materna es mínima.

El sulfato de magnesio aumenta el flujo uterino y placentario, pasando libremente al feto. En éste se ha descrito una reducción leve de la variabilidad de la frecuencia cardíaca fetal en la monitorización electrónica. El estudio de flujos con Doppler no ha revelado modificaciones en la circulación a nivel uterino ni umbilical. En el RN expuesto en forma antenatal a sulfato de magnesio, se ha descrito disminución de la peristalsis (simulando íleo meconial) e hipotonía. Estos efectos son dosis-dependientes y traducen sobredosis en la madre. Debe recordarse que la excreción de magnesio es lenta (24-48 horas) en el RN, especialmente si éste es prematuro.

Una ventaja adicional del sulfato de magnesio ha sido sugerida recientemente. Dos estudios (1994 y 1995) han señalado que el riesgo de parálisis cerebral y de HIC en RN prematuros extremos es significativamente menor, y la sobrevida neonatal mayor, cuando sus madres recibieron el medicamento anteparto.

Sobrevida de RN 1000 g Hospital UC 5/92 - 7/96 (% sobrevida vs Peso Nacimiento)

Sobrevida de RN 1000 g Hospital UC 5/92 - 7/96 (% sobrevida vs Edad Gestacional)

 

c) Indometacina:

Es el inhibidor de la síntesis de prostaglandinas más utilizado y más evaluado como tocolítico. Este medicamento ha demostrado que puede prolongar en forma significativa la duración de la gestación por períodos mayores de 7 días, así como reducir la incidencia de recién nacidos bajo 2500 gramos. Sus efectos potenciales sobre la hemodinamia fetal y neonatal, además de la disminución de la diuresis fetal, han limitado su uso clínico.

El principal efecto adverso de este medicamento es el cierre precoz del ductus arterioso y predisponer al neonato a hipertensión pulmonar. Estos fenómenos se han evidenciado en estudios experimentales en animales y se han observado ocasionalmente en humanos. El uso de la velocimetría Doppler ha permitido demostrar una disminución del flujo sanguíneo a través del ductus en fetos expuestos a indometacina. El efecto se revierte al suspender el fármaco.

La indometacina puede producir oligohidroamnios debido a disminución del flujo renal fetal. De hecho, este efecto es utilizado con fines terapéuticos en casos seleccionados de polihidroamnios.

Los efectos adversos maternos son mínimos y se relacionan con intolerancia gástrica a la ingesta oral. A diferencia de otros inhibidores de la síntesis de prostaglandinas, la indometacina no afecta significativamente la función plaquetaria, y no se asocia a hemorragias durante el embarazo o puerperio.

En los últimos años, diferentes autores han sugerido el uso de indometacina como tocolítico de segunda elección, especialmente en gestaciones menores de 30 o 32 semanas, porque a EG mayores es proporcionalmente mayor el efecto constrictor sobre el ductus. Sin embargo, una publicación reciente alertó contra tales argumentos. Norton y cols (1993) compararon los resultados neonatales en un estudio caso-control, para 57 RN cuyos partos se resolvieron entre las 23 y las 30 semanas. Los RN expuestos a indometacina in utero presentaron un aumento significativo de ECN (19 vs 2%), HIC grado II a IV (29 vs 10%), disfunción renal y ductus arterioso persistente (62 vs 44%), y ductus que requirió cirugía (37 vs 13%), en relación al grupo no expuesto.

Respecto al uso de indometacina con posterioridad a las 30 ó 32 semanas, debe recordarse que su utilización por más de 3 días debe acompañarse de estudio ecocardiográfico fetal para evaluar el flujo ductal y la presencia de regurgitación tricuspídea. Es aconsejable evaluar en forma estricta el volumen de líquido amniótico. La detección de oligohidroamnios (bolsillo de líquido amniótico <2 cm, medido como cuando se realiza perfil biofísico) constituye indicación de suspender la terapia.

Preferir presentación en forma de supositorios, en dosis de 100 mg como dosis de carga y 25 mg cada 4-6 horas (rectal u oral). Debe utilizarse la menor dosis y por el menor tiempo posible (3 a 5 días).

 

d) Otros agentes tocolíticos:

Alcohol:
Fue el primer agente tocolítico usado en obstetricia. Sus principales efectos adversos son intoxicación, deshidratación, riesgo de aspiración y aumento de la lacticidemia materna y fetal. Intoxicación legal existe con concentraciones de 100 a 150 mg/dl, y las concentraciones alcanzadas con los esquemas terapéuticos propuestos son 150 a 180 mg/dl. Dosis mayores de 350 mg/dl se asocian a coma y eventualmente, muerte. En el RN hay depresión neurológica y síndrome de alcohol fetal.
Su inferioridad como tocolítico con respecto a otros agentes así como sus efectos adversos, lo desplazaron de la práctica clínica. Además su eficacia tocolítica es cuestionada, porque dos estudios randomizados no mostraron mayor efecto que hidratación.

Progesterona:
La información del papel de derivados de progesterona en el manejo del parto prematuro deriva del análisis de estudios clínicos que buscaron definir el papel del caproato de 17 alfa hidroxiprogesterona en mujeres con mala historia obstétrica. El metaanálisis realizado por Keirse en 1990 demostró una disminución de la incidencia de parto prematuro en mujeres tratadas profilácticamente con esta droga, sin cambios en la morbimortalidad perinatal. En la actualidad no es utilizada como tocolítico.

Bloqueadores del calcio:
Estos agentes (nifedipino, verapamil) tienen demostrada acción tocolítica. Sus efectos no son específicos para el miometrio y se asocian también a vasodilatación y disminución de la velocidad de conducción atrioventricular.

Los efectos adversos más frecuentes son hipotensión y taquicardia compensadora. La principal reserva sobre su uso proviene de sus efectos sobre la perfusión placentaria. Estudios en animales demuestran una importante disminución del flujo úteroplacentario y una pérdida de su capacidad de autorregulación. Sin embargo, los resultados han sido contradictorios, ya que en humanos no se han observado alteraciones en la monitorización electrónica de la frecuencia cardíaca fetal ni efectos adversos perinatales. Su utilización rutinaria como tocolítico requiere, sin embargo, de mayor investigación, dado que los estudios hasta ahora reportados no han demostrado en forma consistente una prolongación del embarazo.

Atosiban:
Antagonista competitivo del receptor de la ocitocina. Los efectos laterales hasta ahora reportados incluyen náuseas, vómitos, cefalea, dolor torácico y artralgias. No existen evidencias de efectos mutagénicos o carcinogénicos, ni de efectos neonatales adversos. Experiencias preliminares con este medicamento son promisorias. Estudios Fase III se encuentran en curso para establecer su eficacia y dosis ideales, pero es posible que su acción tocolítica no sea mejor que la de ritodrina, si bien con menos efectos laterales. Por otra parte, dado que su mecanismo de acción es diferente al de las otras drogas actualmente disponibles, es posible que se pueda usar en combinación con alguna de ellas.


e) Controversias en tocolisis :

¿Hay ventajas en la asociación de dos agentes tocolíticos?
El fundamento farmacológico de esta conducta es reducir las dosis de cada agente individual, al utilizar conjuntamente fármacos con diferentes mecanismos de acción. Esto permite reducir los efectos colaterales y, eventualmente, potenciar el efecto tocolítico de cada uno de ellos. Se ha evaluado la asociación de ritodrina y sulfato de magnesio, comparándose con el uso de estos agentes en forma individual. Los resultados no son concluyentes. Los efectos adversos cardiovasculares maternos obligan muchas veces a la suspensión de los tratamientos combinados. Debe recordarse que tanto el sulfato de magnesio como los beta miméticos producen vasodilatación periférica y aumento del gasto cardíaco. La evidencia disponible indica que en casos de refractariedad es preferible cambiar de medicamento en vez de asociar un segundo tocolítico.

¿Cual es el rol de la tocolisis oral?

Pese al frecuente uso de tocolisis oral, la literatura al respecto es escasa y con resultados que no permiten fundamentar su uso. No existen elementos que sustenten el uso profiláctico de beta agonistas orales en pacientes de riesgo o con trabajo de parto prematuro. Hasta recientemente se consideraba que el único subgrupo de pacientes en que tenía cabida la tocolisis oral eran las pacientes con trabajo de parto prematuro que respondían a los beta agonistas parenterales. En ese grupo, algunas publicaciones sugerían que los tocolíticos orales reducían las tasas de recurrencia y de rehospitalización. Análisis recientes, sin embargo, demostraron que no existe una reducción en la incidencia de parto prematuro o en la tasa de recurrencia de un trabajo de parto prematuro cuando se utiliza tocolisis oral como terapia de mantención, es decir luego de un tratamiento por vía intravenosa, hasta las 36 semanas. Así entonces, la evidencia hoy disponible sugiere que el efecto de la tocolisis oral es sólo del tipo placebo.

¿Deben usarse tocolíticos en casos de rotura prematura de membranas en embarazos de pretérmino?
Ante esta circunstancia, la mayoría de las experiencias publicadas utilizan tocolíticos en conjunto con la administración de corticoides, por lo que la influencia de la tocolísis sobre los resultados perinatales es difícil de evaluar. Los resultados obtenidos en un estudio multicéntrico colaborativo en los Estados Unidos y en el metaanálisis realizado por Ohlsson (1989), no demuestran beneficios en el pronóstico del RN. Estas evidencias, sumadas al riesgo de sus efectos adversos, apoyan la conducta de no usar tocolíticos en estas circunstancias.


4 Inducción de madurez pulmonar fetal


Desde el informe original de Liggins y Howie en 1972, existe suficiente evidencia que apoya la administración de corticoides a la madre para reducir la incidencia de SDR neonatal.
La terapia corticoidal antenatal resulta en una reducción de alrededor del 50% en el riesgo de SDR neonatal. El análisis estratificado de acuerdo al intervalo entre el reclutamiento de la paciente y el parto, indica además, que los niños nacidos entre 24 horas y 7 días después de la administración de corticoides, muestran un beneficio mayor que aquellos cuyo parto se resolvió después de ese intervalo.

Las evidencias hoy disponibles indican que su uso no sólo reduce la incidencia de SDR, sino también la de HIC y de ECN (entre un 10 y 80%), así como la mortalidad neonatal; y, todos estos beneficios sin efectos adversos en el feto y/o RN, hasta ahora reportados. Su utilidad ha sido demostrada desde las 24 semanas de gestación y hasta las 34 semanas. En ausencia de madurez pulmonar, sin embargo, pueden ser utilizados con posterioridad a ese límite superior. Los esquemas que pueden utilizarse son:

betametasona (fosfato/acetato): 12 mg im cada 24 horas por 2 dosis
dexametasona : 6 mg im cada 12 horas por 4 dosis.

Ambos esquemas son igualmente efectivos. Pueden repetirse a los 7 días de la primera administración. No existen evidencias de que la repetición sucesiva o de que dosis mayores (en caso de embarazo múltiple) aporten beneficios adicionales. Finalmente, los beneficios descritos para los corticoides no son a expensas de un aumento de las secuelas. Prueba de ello son los dos estudios disponibles que han dado cuenta del seguimiento de los RN hasta los 6 años de edad. El análisis de esos resultados revela que aun cuando la EG al parto es menor en el grupo sobreviviente post corticoides que en el grupo sobreviviente control, las anomalías neurológicas a los 6 años, si existen, son menos frecuentes entre los hijos de madres que recibieron corticoides (OR 0,61; 95%IC 0,34-1,08).

Una de las controversias clásicas en medicina perinatal ha sido si la administración de esteroides reduce la incidencia de SDR en mujeres con RPM de pretérmino del mismo modo que lo hace en pacientes con trabajo de parto prematuro y membranas íntegras. Uno de los principales aspectos en tal controversia es el temor a los efectos inmunosupresores de los esteroides, y sus riesgos consecuentes en términos de aumentar la incidencia de morbilidad infecciosa materna y neonatal. El uso de esteroides en la RPM de pretérmino no es una interrogante irrelevante para nuestra práctica clínica habitual, ya que el 40% de los partos de pretérmino ocurre en mujeres con RPM de pretérmino. Los metaanálisis disponibles para responder esta pregunta revelan que la administración antenatal de corticoides reduce el riesgo de SDR en alrededor de 30% sin aumentar significativamente las infecciones neonatales. Si bien se constata un aumento significativo en el riesgo de morbilidad infecciosa puerperal materna, ella es susceptible de tratamiento antibiótico efectivo, de bajo costo y sin otros efectos laterales.

En los últimos años, evidencia creciente ha sugerido un rol para el factor liberador de tirotrofina (TRH) en la inducción de madurez pulmonar fetal. La evidencia disponible sugiere que la adición de TRH a corticoides reduce la incidencia de SDR neonatal y de DBP. El esquema propuesto es la administración de 400 microgramos por vía intravenosa a la madre cada 6 horas por 4 dosis.

TRH no debe administrarse en pacientes con hipertensión arterial severa y/o hipertiroidismo. Dado que esta terapia está aún en fase de evaluación clínica, su utilización debe restringirse a casos muy calificados, y en edades gestacionales tempranas (<32 semanas).

La introducción del surfactante exógeno en el período neonatal ha reducido la severidad del SDR neonatal. Su uso, sin embargo, no debe restringir el empleo de corticoides durante el embarazo.


5) Antimicrobianos

A la fecha se han conducido 10 estudios randomizados de antibiótico vs. placebo en pacientes con trabajo de parto prematuro y membranas íntegras. Cinco de esos estudios señalan beneficio de los antibióticos en términos de prolongar el embarazo. Ninguno de los estudios revela cambios en aumento del peso neonatal o reducción de la mortalidad perinatal. La experiencia de nuestro centro (en prensa) señaló una disminución de la morbilidad infecciosa neonatal en el grupo antibiótico.

Variadas explicaciones pueden justificar la ausencia de hallazgos más significativos, tales como diferencias demográficas de las poblaciones estudiadas, exclusión de pacientes con evidencias de infección, antimicrobianos utilizados, e inclusión de pacientes con trabajo de parto prematuro idiopático sin infección, grupo para el cual no es esperable obtener beneficios con antibióticos.
En presencia de elementos sugerentes de una etiología infecciosa debe considerarse el tratamiento con antimicrobianos. Si en esas condiciones, la edad gestacional es mayor de 32 semanas cumplidas, debe además considerarse la eventual resolución del embarazo. En caso de corioamnionitis clínica, debe procederse a la interrupción del embarazo bajo cobertura antibiótica, independientemente de la edad gestacional, salvo situaciones de excepción en que el criterio clínico aconseje una conducta expectante.

Otro grupo de pacientes con trabajo de parto prematuro que puede beneficiarse de la terapia antimicrobiana es aquel asociado a infección cérvicovaginal. Al menos un tercio de las pacientes con contractilidad uterina antes del término de la gestación es portadora de vaginosis bacteriana, condición actualmente reconocida como causa de parto prematuro y de RPM. El tratamiento antibiótico de esta entidad interrumpiría la cadena de eventos fisiopatológicos que preceden a la instalación de una infección intraamniótica. Recientemente se han publicado dos trabajos que confirman que el tratamiento precoz de la vaginosis bacteriana reduce significativamente el riesgo de parto prematuro.


6) Otros medicamentos

Se ha sugerido que la administración de fenobarbital y de vitamina K a madres con riesgo de parto prematuro reduciría la incidencia de HIC neonatal. Los resultados iniciales en poblaciones con alta prevalencia de esa patología fueron promisorios para fenobarbital (Shankarau, 1986; Morales, 1986; de Carolis, 1988; Kaempf,1990). Sin embargo, ellos no han sido reproducidos en series posteriores y con mayor número de pacientes (SPO,1995). En la actualidad no existen evidencias que permitan recomendar su utilización rutinaria.



7) Cerclaje de emergencia

Ocasionalmente se reciben pacientes entre las 18 y 26 semanas de gestación, con un cuello uterino borrado y dilatado en grado variable, con membranas protruyentes o visibles, y un feto vivo. Si la paciente no está en trabajo de parto franco y no hay infección, la realización de un cerclaje de emergencia puede ser de beneficio.

La evaluación inicial de estas pacientes debe considerar su hospitalización; posición de Trendelemburg; monitorización de la actividad uterina; cultivos urinarios, cérvicovaginales y de LA (obtenido mediante amniocentesis); examen ultrasonográfico para evaluar vitalidad fetal, anomalías placentarias y malformaciones congénitas. Puede estar indicada la tocolisis parenteral. Si a las 6-24 horas del ingreso la paciente permanece estable, se constituye en una buena candidata para el procedimiento analizado.

Dado que se sabe que si existe invasión microbiana de la cavidad amniótica el cerclaje no ofrece mejoría del pronóstico, es fundamental contar con exámenes rápidos que informen de esa posibilidad (Gram, recuento células, glucosa y determinación de presencia de endotoxina en líquido amniótico). Por otra parte, como en las condiciones señaladas de este tipo de pacientes (edad gestacional menor de 26 semanas y cuello uterino dilatado) es altamente probable la existencia de una infección subclínica, recomendamos el tratamiento empírico con antibióticos de amplio espectro hasta por 10 días después del procedimiento quirúrgico.

Evidencias en la literatura a favor del cerclaje de emergencia en situaciones como la mencionada están disponibles para su revisión.

 

8)Prevención

Debe realizarse pesquisa de acuerdo a factores epidemiológicos de riesgo al ingreso de una paciente a control prenatal. Detectada una paciente de riesgo, ella debe ser controlada en forma frecuente en policlínico de alto riesgo, y se deben tomar las medidas necesarias para facilitar el reposo, sea en su domicilio u hospitalizada. Adicionalmente puede practicarse un examen vaginal desde las 24 semanas de gestación, cada 14 días, para pesquisar en forma precoz eventuales modificaciones cervicales.

La definición de factores de riesgo y el establecimiento de sistemas de puntaje para colocar a las pacientes en control prenatal en grupos de riesgo de parto prematuro, permite seleccionar al 10 a 15% de las pacientes. De ese grupo, el 20% presenta realmente partos prematuros, y ellos representan aproximadamente el 40 a 50% del total de partos prematuros.

La educación de las pacientes, en grupos de riesgo y en pacientes hospitalizadas por trabajo de parto prematuro, es de fundamental importancia. La educación debe incluir también al personal médico y paramédico. Todo ello favorece la consulta precoz de pacientes sintomáticas, así como su hospitalización precoz.

Las Tablas X y XI resumen los marcadores clínicos y bioquímicos de parto prematuro que se han descrito y que tienen actual o potencial uso en clínica.

El reposo con fines preventivos no ha probado ser útil en 4 estudios randomizados hasta ahora realizados (1984, 1985, 1989 y 1990).

La monitorización ambulatoria de la actividad uterina ha sido controversial prácticamente desde sus orígenes. Por una parte, ha resultado difícil separar el efecto potencial del contacto diario de las pacientes con una enfermera, del beneficio aportado por la monitorización propiamente tal. Por otra parte, la FDA, en los Estados Unidos, aprobó finalmente el uso de la monitorización ambulatoria de la actividad uterina, en base a una publicación de 1991, en la cual se demostraron diferencias en la dilatación cervical al momento de la hospitalización en el grupo de pacientes monitorizadas vs. el grupo no monitorizado (2,5 cm. vs. 1,4 cm).

TABLA X

MARCADORES CLINICOS DE PARTO PREMATURO

  • Sistemas de puntajes de riesgo

 

  • Cambios cervicales
      Examen ginecológico para evaluar condiciones cervicales: la pesquisa de modificaciones cervicales detectaría el 15 a 20% de las pacientes con trabajo de parto prematuro. El tacto vaginal no se asocia a mayor riesgo de infección.
      Evaluación ultrasonográfica del cuello uterino.
  • Contracciones uterinas
      Percepción por la paciente
      Registro con tocodinamómetro (monitorización ambulatoria de actividad uterina)
  • Metrorragia

     

  • Cambios en estados conductuales fetales

 

TABLA XI

MARCADORES BIOQUIMICOS DE PARTO PREMATURO

  • Citokinas cérvicovaginales
  • Proteasas séricas y cérvicovaginales
  • Marcadores fetales y/o maternos de stress
      -CRH (corticotropin-releasing hormone) sérico
      -estradiol y/o estrioles plasmáticos, urinarios y salivales
  • Fibronectina fetal cérvicovaginal



En relación al tacto vaginal periódico, también ha existido discusión. La experiencia más importante al respecto ha sido la vivida en Francia, dirigida por E. Papiernik, donde la frecuencia de parto prematuro se ha reducido desde 8,2% en 1972 a 5,1% en 1989. Papiernik señaló en una publicación de 1986 que el orificio interno dilatado después de las 25 semanas era el factor de riesgo único más importante para prematurez. La controversia se ha suscitado, porque los intentos de conducir experiencias similares en algunos centros de Estados Unidos no reportaron iguales resultados, y porque un trabajo colaborativo europeo reciente que evaluó en forma randomizada la importancia del tacto vaginal tampoco mostró beneficios. Contrariamente a la experiencia francesa, sin embargo, la incidencia de parto prematuro en los Estados Unidos ha aumentado en los últimos años de 9,4% a 10,7%.

La importancia de la evaluación ultrasonográfica del cuello uterino fue resucitada en años recientes a raíz de un trabajo de Okitsu que comunicó la pesquisa de dilatación del orificio cervical interno y la herniación a su través de las membranas ovulares ("funneling") como de alto valor predictivo para parto prematuro, haciendo notar, además, que el tacto vaginal detectaba sólo el 38% de los casos con alteraciones ultrasonográficas. Tales cambios fueron detectados, por otra parte, alrededor de 10 semanas antes del parto.

Las estrategias de intervención que hoy aparecen como más promisorias son la determinación cérvico-vaginal de fibronectina (marcador de disrupción coriodecidual), cuya detección aumentaría en 5 veces el riesgo de parto prematuro; la determinación de la longitud cervical y grado de herniación de las membranas ovulares a través del cervix, con ultrasonografía transvaginal o translabial, cuya pesquisa también se asociaría a un riesgo 5 veces mayor de parto prematuro; y, la pesquisa de vaginosis bacteriana, entidad asociada a parto prematuro y a RPM, y cuyo tratamiento (con Clindamicina o Metronidazol) se asociaría a una reducción de los riesgos mencionados en alrededor de un 50%.



Atención del parto

Debe considerarse que la atención del parto de un feto prematuro debe estar orientada a la reducción de riesgos obstétricos que generan morbilidad neonatal del tipo de asfixia y traumatismo fetal (especialmente encefálico). Con el fin de reducir esos riesgos, además de factores obstétricos clásicos, debe considerarse:

-buena relajación perineal (uso de anestesia de conducción)

-episiotomía amplia

-preferir la operación cesárea en presentaciones podálicas con estimación de peso fetal menor de 2500 gr. y/o edad gestacional <34 semanas. En presentaciones cefálicas, preferir vía vaginal. Respecto de la operación cesárea en partos prematuros, algunos autores han sugerido la conveniencia de realizar una cesárea corporal en fetos prematuros extremos, con presentaciones distócicas, especialmente transversa. Sin embargo, esta decisión nos parece que debe hacerse intraoperatoriamente, y sólo por un obstetra experimentado. En ningún caso nos parece que ello deba ser la norma.

-en embarazos múltiples la vía de parto esta condicionada fundamentalmente por la presentación del primer gemelo, si bien las consideraciones realizadas en relación a la presentación podálica con feto único son también válidas aquí. En caso de embarazos triples o múltiples de mayor número, la mayoría de los centros favorece la operación cesárea.

-monitorización electrónica de la frecuencia cardíaca fetal

-mantención de la integridad de las membranas ovulares el máximo de tiempo posible

Si en el servicio no existen las condiciones óptimas para atender a un RN prematuro, debe considerarse el "transporte in utero", es decir, la referencia de la madre a un centro de mayor complejidad.

 

Lecturas Seleccionadas


-Aarts JM, Brons JTJ, Bruinse HW: Emergency cerclage: a review. Obstet Gynecol Surv. 1995; 50: 459-469.

-Buekens P, Alexander S, Boutsen M, et al: Randomized controlled trial of routine cervical examinations in pregnancy. Lancet 1994; 344: 841-844.

-Crowley P, Chalmers I, Keirse MJNC: The effects of corticosteroid administration before preterm delivery: an overview of the evidence from controlled trials. Br J Obstet Gynaecol 1990; 97: 11-25

-Germain AM, Valenzuela G, Ivankovic M, Ducsay C, Gabella C, Serón-Ferré M: Relationship of circadian rhythms of uterine activity with term and preterm delivery. Am J Obstet Gynecol l993; l68: 1271-77

-Gómez R, Galasso M, Romero R, et al: Ultrasonographic examination of the uterine cervix is better than cervical digital examination as a predictor of the likelihood of premature delivery in patients with preterm labor and intact membranes. Am J Obstet Gynecol 1994; 171: 956-64

-Keirse MJN: Progestogen administration in pregnancy may prevent preterm delivery. Br J Obstet Gynaecol 1990; 97: 149-154
-King JF, Grant A, Keirse MJNC, Chalmers I: Beta-mimetics in preterm labour: an overview of the randomized controlled trials. Br.J Obstet Gynaecol 1988; 95: 211-222.

-Lockwood CJ, Senyei AE, Dische MR, et al: Fetal fibronectin in cervical and vaginal secretions as a predictor of preterm delivery. N Eng J Med 1991; 325: 669-74

-Macones GA, Berlin M, Berlin J: Efficacy of oral beta-agonists maintenance therapy in preterm labor: a meta-analysis. Obstet Gynecol 1995; 85: 313-317

-Nelson KB, Grether J: Can magnesium sulfate reduce the risk of cerebral palsy in very low birthweight infants. Pediatrics 1995; 95: 263-269

-Norton ME, Merrill J, Cooper BAB, et al: Neonatal complications after the administration of indomethacin for preterm labor. N Engl J Med. 1993; 329: 1602-1607.
-Ohlsson A: Treatments of preterm premature rupture of the membranes: A meta-analysis. Am J Obstet Gynecol 1989; 160: 890-908

-Oyarzún E, Gómez R, Romero R, Bracken M: Rotura prematura de membranas de pretérmino. Meta-análisis del efecto de esteroides en la prevención del síndrome de distress respiratorio. Rev Med Chile 1991; 119: 388-395

-Papiernik E, Keith LG, Bouyer J, Lazar P: Effective prevention of preterm birth: the French experience measured at Haguenau. Birth Defects: Original Article Series. 1989; 25: 13-19; 29-37; 107-114

-Romero R, Avila C, Brekus CA, Morotti R: The role of systemic and intrauterine infection in preterm parturition. Ann NY Acad Sci 1991; 622: 355-375

-Romero R, Avila C, Mazor M, Oyarzún E: Can antimicrobials prevent preterm delivery? Contemporary OB/GYN 1989; 34: 81-92
-Romero R, Sirtori M, Oyarzún E, Mazor M, Avila C, Athanassiadis A, Callahan R, Hobbins JC: Prevalence, microbiology and clinical significance of intraamniotic infection in women with preterm labor and intact membranes. Am J Obstet Gynecol 1989; 161: 817-824

-The Canadian Preterm Labor Investigations Group: Treatment of preterm labor with the beta-adrenergic agonist ritodrine. N Eng J Med 1992; 327: 308-312