Las alteraciones de la neurona y también las de la glía son numerosas. A continuación se tratan sólo algunas de entre las más importantes.

Alteración Neuronal Retrograda

Esta alteración, llamada también irritación primaria o reacción axonal , se produce por sección del axón. Al microscopio de luz se manifiesta en tigrolisis central, marginación del núcleo y marginación del nucléolo (Fig. 9-1). La tigrolisis, examinada con el microscopio electrónico, corresponde en las primeras fases, principalmente a una pérdida de la organización en capas paralelas del retículo endoplasmático rugoso; en fases más avanzadas se produce disolución del retículo. La lesión neuronal es tanto más intensa cuanto más cerca del cuerpo neuronal esté la interrupción del axón. La neurona puede recuperarse o sufrir necrosis.

Figura 9.1 a: alteración neuronal retrógrada: cromatolisis, migración del núcleo y nucléolo; b: lesión neuronal isquémica: homogenización y eosinofilia del citoplasma, picnosis del núcleo; c: cuerpo de Lewy (junto al núcleo).

Lesión Neuronal Isquemica

Esta alteración se produce en verdad no sólo por isquemia sino en general, por hipoxia, en cualquiera de sus formas patogenéticas. La lesión completamente desarrolllada corresponde a una necrosis, cuyos signos de necrofanerosis son similares a los que se manifiestan en otras células. El cuerpo neuronal se retrae con tigrolisis total, el citoplasma se hace eosinófilo y homogéneo, con la tinción de Nissl con Cresil Violeta toma una coloración Verde Nilo; el núcleo se retrae y se hace anguloso y picnótico (Fig. 9-1). A diferencia de la necrofanerosis de otras células, las alteraciones citoplasmáticas suelen ser más manifiestas que las del núcleo. La neurona así necrosada puede sufrir una mineralización con sales de calcio o fierro, lo que se denomina momificación neuronal.

Cuerpos de Lewy

Corresponden a una degeneración hialina intracitoplasmática que es similar a los cuerpos de Mallory y que se encuentra de modo característico en la enfermedad de Parkinson. Rara vez ocurren en otras enfermedades. En la enfermedad de Parkinson se produce una atrofia numérica degenerativa de las neuronas de las formaciones pigmentadas del sistema nervioso central que conduce a una liberación de la melanina con despigmentación de esas formaciones, especialmente de la substantia nigra. Los cuerpos de Lewy son aproximadamente esféricos, de tamaño variable, a veces mayores que el núcleo, acidófilos, no rara vez estratificados y con la porción central más densa (Fig. 9-1). Están formados principalmente de filamentos intermedios. No son estrictamente específicos de la enfermedad de Parkinson, pero en ésta se encuentran de regla.

Alteraciones Microscopicas Principales en la Enfermedad de Alzheimer

Ellas son fundamentalmente tres: degeneración neurofibrilar, placas seniles o neuríticas y angiopatía congofílica. Las más constantes son las placas seniles, luego, la degeneración neurofibrilar, las cuales se acompañan de una atrofia degenerativa numérica de neuronas. La degeneración neurofibrilar y las placas neuríticas ocurren principalmente en el asta de Amón, corteza entorrinal y áreas de asociación. Alteraciones similares a las tres mencionadas y con igual distribución, se producen en el síndrome de Down y en la senectud. Las diferencias entre las alteraciones de la senilidad y las de la enfermedad de Alzheimer son, hasta el momento, de orden cuantitativo.

Degeneración neurofibrilar

Esta aparece como un ovillo apretado de filamentos anormales que reemplazan las neurofibrillas normales (Fig. 9-2). Puede reconocerse con hematoxilina-eosina, pero se destaca con tinciones con plata, en particular, la de Bielschowsky o la de Bodian. El ovillo presenta propiedades tintoriales y ópticas como el amiloide: se tiñe con Rojo de Congo y muestra una birrefringencia verde después de teñido con dicho colorante. Ultraestructuralmente el ovillo está hecho, por una parte, de filamentos pareados helicoidales, enrollados entre sí y de 10 nanómetros de diámetro cada uno, y, por otra parte, de filamentos aislados, rectos, de alrededor de 15 nanómetros de diámetro. Se produce una atrofia numérica degenerativa de patogenia aún no aclarada.

Figura 9.2 Degeneración neurofibrilar: citoplasma con ovillos de filamentos anómalos.

 

Placas seniles

Estas lesiones se producen en la neuropila en forma de cuerpos esferoideos de alrededor de 200 micrones de diámetro. La placa clásica muestra al microscopio de luz una zona central de amiloide y una periférica fibrilar, junto a la cual suele haber microglía y astroglía (Fig. 9-3). La parte filamentosa está hecha principalmente de neuritas y dendritas alteradas y de fibrillas gliales. En algunas placas puede predominar el componente fibrilar, en otras, el amiloide.

Figura 9.3 Placas seniles: a: placa joven (placa fibrilar), b: placa madura (placa fibrilar con centro amiloideo), c: placa vieja (masa amiloidea).

 

Angiopatía congofílica

Corresponde a una infiltración amiloidea principalmente de vasos pequeños. El amiloide suele insinuarse en la neuropila vecina en forma de incrustaciones espiculares. En particular, la angiopatía congofílica no está asociada necesariamente a la enfermedad de Alzheimer, se la observa a lo menos en el 80% de los casos, pero puede ocurrir como una lesión aislada de presentación esporádica o en formas hereditarias, que habitualmente se manifiesta en una hemorragia cerebral en sitio atípico. En las formas hereditarias se trata de tipos diferentes de amiloide.

 

Patogenia

Dentro de los problemas en discusión en la actualidad cabe referirse a dos: naturaleza de la degeneración neurofibrilar y significado patogenético de las lesiones mencionadas.

De acuerdo con una de las concepciones actuales, la degeneración neurofibrilar corresponde a amiloide intracelular del mismo tipo del que se deposita en las placas seniles y vasos, a saber, de amiloide ßA4. Estas unidades amiloidogénicas se formarían por un trastorno metabólico a nivel de la membrana neuronal, en la cual normalmente la proteína precursora se fragmentaría sin dar origen a unidades amiloidogénicas. Según esta concepción, de las tres lesiones mencionadas, la alteración primaria está en la neurona.

Según otras investigaciones, la degeneración neurofibrilar no corresponde a amiloide sino principalmente a proteína tau alterada por fosforilación. La proteína tau normal parece desempeñar un papel de estabilización de los neurofilamentos normales. Los argumentos en contra de la naturaleza amiloidea de la degeneración neurofibrilar son principalmente de orden inmunohistoquímico: por un lado, tinción positiva del ovillo con anticuerpos contra la proteína tau; por otro lado, tinción negativa del ovillo con anticuerpos obtenidos del amiloide de placas seniles. La observación de casos con placas seniles y sin degeneración neurofibrilar ha hecho plantear la concepción extraneuronal; según ésta, la lesión primaria es la placa senil, la degeneración neurofibrilar representaría una alteración secundaria producida por vía transináptica o retrógrada. Sin embargo, aun en el caso de que la degeneración neurofibrilar no corresponda a amiloide, no se excluye la posibilidad de una alteración primaria a nivel de la neurona. En la formación de amiloide de las placas seniles y de los vasos desempeñarían un papel importantes factores locales.

El gen que codifica la proteína precursora se halla en el brazo largo del cromosoma 21, que se encuentra triplicado en el síndrome de Down. Según una hipótesis patogenética, la alteración metabólica celular en la enfermedad de Alzheimer se debería en último término a un defecto de este gen. De hecho, los mongólicos de más de 30 años todos tienen manifiestación microscópica de enfermedad de Alzheimer.

 

Alteraciones de la Fibra Nerviosa

Degeneración de Waller

Cuando se interrumpe una fibra nerviosa, el cabo proximal puede regenerar, el cabo distal sufre una degeneración walleriana y termina por desintegrarse (Fig. 9-5). En la degeneración walleriana se distinguen tres fases según las alteraciones de la vaina de mielina; una fase temprana durante la primera semana, una fase de Marchi durante la primera mitad de la segunda semana y una fase sudanofílica hasta cerca de la mitad del segundo mes.

Fase temprana. La mielina y el axón se fragmentan sin que se detecten cambios químicos de la mielina. Las células de Schwann comienzan a proliferar.

Fase de Marchi. Con este método de coloración a base de un mordiente como el bicromato de potasio, que satura el poder oxidante de los constituyentes normales de la mielina, y de ácido ósmico, se detectan productos grasos anormales osmiofílicos que se tiñen de negro. Ha comenzado la esterificación del colesterol. Los fragmentos de mielina muestran disminución de la birrefringencia normal. Se inicia la remoción de los detritus de mielina y del axón. Las células de Schwann forman las bandas de Büngner, por las que atravesará el axón en regeneración.

Fase sudanofílica. Los restos de mielina pierden totalmente la birrefringencia, los ésteres del colesterol aumentan y aparecen triglicéridos. Estos se forman supuestamente a partir del glicerol liberado de los fosfolípidos y de ácidos grasos liberados de los glicolípidos y fosfolípidos. En las bandas de Büngner se encuentra el axón regenerado a partir del cabo proximal.

La degeneración walleriana no se produce necesariamente por sección traumática del axón, ocurre también en diversos procesos patológicos en que se destruyen axones o neuronas. Así, por ejemplo, la degeneración de los cordones posteriores de la tabes dorsal secundaria a lesiones inflamatorias de las raíces posteriores. Una degeneración similar se produce en el síndrome paraneoplástico por pérdida de neuronas en los ganglios espinales.

 

Desmielinización primaria

En un conjunto de enfermedades de patogenia diversa se presenta una desmielinización segmentaria como fenómeno morfológico principal. Cuando es muy intensa puede degenerar secundariamente el axón. Entre las enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso central están la esclerosis múltiple (esclerosis en placa) y la mielosis funicular. A las del sistema nervioso periférico pertenecen el síndrome de Guillain-Barré (desmielinización alérgica) y una forma poco frecuente de neuropatía diabética (desmielinización segmentaria primaria). Las demás neuropatías de este tipo son menos frecuentes.

Lesión Axonal Primaria

Otro grupo de enfermedades, muchísimo más frecuentes en el sistema nervioso periférico, se caracteriza por una lesión axonal primaria. La lesión es distal, focal y de progresión retrógada. La mielina se desintegra alrededor del segmento axonal comprometido. La lesión puede producirse por alcohol, deficiencias vitamínicas del grupo B, drogas como la vincristina y la isoniazida, substancias tóxicas y en la diabetes (la forma más común de neuropatía diabética).

Alteraciones de la Astroglia

Solo se tratarán brevemente cuatro: gliosis reactiva, gemistocitos, glía II de Alzheimer y fibras de Rosenthal.

Gliosis reactiva

Es la alteracion más frecuente de los astrocitos y representa una reacción inespecífica de vecindad. Consiste en una proliferación celular con hipertrofia de la célula, a veces en forma de gemistocitos, y que termina con la producción de fibras gliales. Estas fibras pueden constituir una cicatriz glial , que representa una forma de reparación propia del tejido nervioso.

 

Gemistocitos

Corresponden a una transformación patológica de los astrocitos que se encuentra principalmente en gliosis reactivas. Una forma tumoral se presenta en un tipo de astrocitoma. Los astrocitos aumentan de tamaño especialmente por desarrollo del citoplasma, que es característico: al microscopio de luz aparece uniforme, denso, eosinófilo, de contornos festoneados; el núcleo suele estar desplazado a la perifieria (Fig. 9-4).

Figura 9.4 a: gemistocito, b: glía II de Alzheimer (núcleo de astrocito con la alteración, n: núcleo de astrocito normal), c: glía en bastón, d: fibras de Rosenthal (en negro).

 

Figura 9.5 Degeneración de Waller (según Poirier et al. 1990, modificado).

 

Glía II de Alzheimer

Se le llama también glía hepática. Se presenta especialmente en enfermedades crónicas del hígado. Lo característico de esta transformación celular es el núcleo: se hace acentuadamente vesiculoso, de aspecto ópticamente vacío similar al de la glicogenosis nuclear de los hepatocitos (Fig. 9-4); los contornos suelen ser indentados. La glía II de Alzheimer se produce especialmente en los núcleos grises de la base cerebral, capas profundas de la corteza cerebral y substancia blanca subcortical.

 

Fibras de Rosenthal

Las fibras de Rosenthal se producen en gliosis astrocíticas y especialmente en tumores de estirpe astrocitaria. Al microscopio de luz se presentan, en cortes longitudinales, como bandas fuertemente eosinófilas, homogéneas, a veces fragmentadas, que, en cortes transversales, aparecen de contornos circulares u ovaladas (Fig. 9-4). Su aspecto es similar a la degeneración fibrinoide del colágeno. Al microscopio electrónico aparecen formadas de un material granular osmiofílico y fibrillas gliales.

Alteraciones de la Microglia

La microglía representa el histiocito del sistema nervioso central. Su capacidad macrofágica se manifiesta en la remoción de detritus en diversas lesiones destructivas. Una de estas formas características es el llamado corpúsculo gránulo-adiposo. Otra forma de reacción de la microglía se manifiesta en el fenómeno de la neuronofagia: en necrosis neuronales, especialmente en encefalitis, en el lugar de la neurona destruida se producen acúmulos de células microgliales en que destacan los núcleos hipercromáticos de citoplasma inaparente. Una tercera forma de reacción corresponde a la llamada glía en bastón (Fig. 9-4), que se presenta casi exclusivamente en la substancia gris: las células microgliales aparecen en filas y con los núcleos elongados. Aparentemente esta forma de reacción se produce en la vecindad de neuronas necrosadas y se la encuentra especialmente en encefalitis.

Figura 9.6 Tabase dorsalis: desmielinización (y alteración axonal) de cordones posteriores.

Necrosis Electiva del Parenquima

El parénquima del sistema nervioso central es particularmente vulnerable frente a la hipoxia. Se estima que en el hombre las neuronas no resisten más de 10 minutos hipoxias acentuadas. En una escala de mayor a menor sensibilidad, a la neurona le siguen la oligodendroglía, la astroglía y por último, la microglía. Esta mayor vulnerabilidad de las neuronas se manifiesta en una necrosis selectiva cuando el grado de hipoxia no alcanza a producir la necrosis de otros elementos. La necrosis neuronal afecta, sin embargo, por lo general solo a algunas neuronas de ciertas áreas de predilección. No está aclarado por qué se comprometen de preferencia ciertas áreas ni por qué se afectan habitualmente sólo algunas neuronas. Según la teoría vascular de Spielmeyer, ello se debe a diferentes condiciones de irrigación; según la teoría de la patoclisis de Vogt, ello ocurre por diferentes condiciones metabólicas de las neuronas.

Extensión de las lesiones

En el compromiso parenquimatoso puro, se encuentra necrosis neuronal correspondiente al grado más avanzado de la llamada lesión neuronal isquémica. Rara vez se produce neuronofagia. La lesión deja como secuela una depoblación neuronal. En hipoxias acentuadas se compromete la glía, se destruye la neuropila y se produce neoformación vascular que lleva a una desorganización arquitectural y formación de una cicatriz. Estas lesiones de mayor extensión toman la forma, en la corteza cerebral, de una necrosis laminar, que puede reconocerse macroscópicamente; en los núcleos grises de la base, aparecen como focos circulares mal delimitados de algunos milímetros de diámetro, por lo general bilaterales, simétricos.

 

Patogenia

Las lesiones descritas se pueden producir en cualquier forma patogenética de hipoxia: circulatoria, anoxémica, anémica o histotóxica; además, en la hipoglicemia. Las necrosis laminares pueden ser indistinguibles de microinfartos intracorticales cerebrales. Corrientemente, sin embargo, la necrosis laminar es más difusa y se encuentra también en otros territorios del sistema nervioso central.

 

Distribución de las lesiones

Los sitios de predilección son los siguientes:

Cerebro:
1) corteza de lóbulos parietales y occipitales, en éstos, preferentemente el fondo de los surcos, especialmente capas III, V y VI;
2) sector de Sommer del asta de Amón (Fig. 9-7);
3) núcleos grises de la base;
4) cuerpos mamilares.

Figura 9.7 Corte transversal por es asta de Amón. F: fimbria, Gd: gyrus dentatus, S: sector de Sommer.

 

Cerebelo:
células de Purkinje y núcleo dentado.

Tronco cerebral: cuerpos cuadrigéminos posteriores, oliva bulbar y ciertos núcleos de pares craneanos.

 

En los adultos predominan las lesiones en el cerebro y cerebelo; en los niños, en el tronco cerebral.