Introducción

Hace cien años el cáncer pulmonar era una rareza; actualmente es una de las causas más comunes de muerte por cáncer en hombres y mujeres en el mundo desarrollado, y en un futuro próximo lo será en el mundo entero. Alrededor del 90% de los cánceres pulmonares son causados por el tabaco y solamente un pequeño porcentaje por otros inhalantes ambientales como radón y aldehídos. El cáncer pulmonar no tiene signos ni síntomas propios que permitan su detección en etapas precoces, y por esto la mayoría de los pacientes se diagnostican en etapas avanzadas de la enfermedad.
En la última década han ocurrido cambios importantes en la estrategia diagnóstica y en el tratamiento del cáncer pulmonar, pero la prevención y el diagnóstico precoz siguen siendo la clave pendiente de un manejo exitoso. La investigación de nuevos marcadores biológicos y genéticos probablemente permitirá un tratamiento más adecuado de la enfermedad en el futuro y la introducción de la tomografía con emisión de positrones (PET) ha permitido una etapificación más precisa y menos invasiva. Las nuevas modalidades terapéuticas, con agentes quimioterápicos más eficaces y con menos efectos secundarios, sumadas a nuevas técnicas de radioterapia han mejorado la sobrevida y la calidad de vida en pacientes con enfermedad localmente avanzada. Sin embargo, aun con estos avances la sobrevida a 5 años apenas ha mejorado y se mantiene entre 5 y 15%.

El primer artículo científico que confirmaba la sospecha que el cáncer pulmonar se asociaba al hábito tabáquico se publicó en 1950 y posteriormente, en 1964, el gobierno de Estados Unidos publicó un informe después de revisar la literatura médica acumulada en el que ratifica este riesgo y establece la necesidad de realizar esfuerzos para evitar el inicio y promoveer la suspensión del consumo de tabaco. Después de estas publicaciones, la incidencia de tabaquismo ha disminuido en los países desarrollados, con la consecuente disminución del cáncer pulmonar alrededor de veinte años después.

El cáncer bronquial es una de las neoplasias malignas de mayor trascendencia por su creciente incidencia y alta mortalidad, con el agravante de ser una enfermedad en gran medida evitable mediante el control del tabaquismo.

De acuerdo con proyecciones de la Organización Mundial de la Salud, el cáncer bronquial y el SIDA serán las enfermedades más comunes del siglo XXI. Ambas se asocian a estilos de vida susceptibles de modificación y presentan curvas de sobrevida muy semejantes.

El cáncer pulmonar es una enfermedad altamente letal. Al momento del diagnóstico, el 50% de los pacientes son inoperables y, de aquellos que lo son, sólo en la mitad es posible realizar una cirugía con propósito curativo, es decir, apenas un 25% del grupo original. Es una enfermedad agresiva que produce metástasis desde muy temprano, determinando que la sobrevida a un año sea inferior al 20% y que la sobrevida a 5 años, incluidas todas las etapas de la enfermedad, no supere el 13%.

Todos estos antecedentes obligan a poner énfasis en su prevención y diagnóstico precoz, ya que el pronóstico mejora si la enfermedad se detecta antes de que se haya diseminado. Sin embargo, los esfuerzos para implementar programas de detección precoz mediante pesquisa masiva con radiografías de tórax y citología seriada de expectoración anual o semestral, no han reducido la mortalidad por cáncer bronquial y actualmente no se recomiendan. Los estudios con TAC de tórax han mostrado resultados promisorios y en la actualidad se recomienda su uso en protocolos de pesquisa en población de alto riesgo porque su aplicabilidad a nivel poblacional general es limitada. Por estas razones los esfuerzos deben centrarse en su prevención mediante el control del hábito tabáquico.

EPIDEMIOLOGIA Y ETIOLOGIA

A nivel mundial, el cáncer pulmonar es la neoplasia maligna mas frecuente y anualmente ocurren más de 1.000.000 de muertes por cáncer pulmonar. En Estados Unidos y la mayoría de los países europeos es la primera causa de muerte por cáncer en hombres, pero su incidencia no ha seguido en aumento; en cambio en el caso de las mujeres, la incidencia aún sigue aumentando sobrepasando el cáncer de mama. La tasa de mortalidad general por cáncer pulmonar en Estados Unidos es menor de 5 por 100.000 habitantes. Desafortunadamente en los países en desarrollo la incidencia de cáncer pulmonar sigue en aumento.

En Chile, actualmente el cáncer pulmonar es el tercero en frecuencia en hombres y el cuarto en mujeres; la tasa de mortalidad ha ido en aumento en las últimas décadas: era de 10,2 por 100.000 habitantes en 1988, 11,3 en 1994, y 13,8 en 2004. Esta última cifra significa que cada día mueren alrededor de 6 personas por esta causa. Sigue siendo más frecuente en hombres que en mujeres, pero esta diferencia se ha ido estrechando en los últimos años por un incremento acelerado en el consumo de cigarrillos en las mujeres.

Si bien este cáncer se presenta con mayor frecuencia en sujetos mayores de 45 años de edad, se ha observado una creciente incidencia en personas jóvenes, presentándose actualmente un 1% de casos en menores de 30 años.

La causa más importante de cáncer pulmonar es la exposición al humo de tabaco, ya sea activa o pasivamente.

El humo de cigarrillo es responsable del 85-90% de todos los cánceres pulmonares y laríngeos, siendo además uno de los principales factores causales de cáncer oral, esofágico y vesical. En el humo del tabaco se han aislado sustancias cancerígenas como benzopirenos, nitrosaminas y antracenos, las que actúan tanto induciendo cambios en los genes que originan la proliferación tumoral, como promueven su posterior crecimiento y diseminación. Existe una clara relación entre el número total de cigarrillos consumidos y la incidencia de cáncer, por lo que el riesgo es mayor en los que se inician en el hábito a edad temprana (Tabla 37-1).

La inhalación pasiva de humo de cigarrillo también es de riesgo: la incidencia de cáncer bronquial en fumadores pasivos es de 1,2 a 1,5 veces mayor que la de los no expuestos. Se calcula que el 40% de los cánceres en no fumadores se debe a inhalación pasiva.

El riesgo para el ex fumador disminuye a la mitad a los 5 años de abstención y a una cuarta parte a los 10 años, persistiendo siempre algo más elevado que el resto de la población. Por ello, el método más efectivo para reducir la incidencia de cáncer bronquial es evitar que los no fumadores adquieran la adicción y procurar que los fumadores la abandonen.

No hay evidencias epidemiológicas que establezcan que la contaminación atmosférica sea un factor importante en la génesis del cáncer bronquial; sin embargo, se ha sugerido una acción sinérgica entre algunas partículas y el hábito de fumar. Hay también otros inhalantes, algunos determinados por riesgos ocupacionales, que favorecen el desarrollo de cáncer bronquial, tales como exposición a asbesto, radón, aldehídos, arsénico y cromo.

Por último, existen evidencias de que factores genéticos facilitan el desarrollo de estas neoplasias. Los parientes en primer grado de un enfermo con cáncer pulmonar tienen un riesgo 2,4 veces mayor de desarrollar neoplasias. También se ha constatado una predisposición genética al desarrollo de una segunda neoplasia en pacientes tratados por cáncer pulmonar.

Los cambios moleculares que caracterizan el cáncer pulmonar son complejos, resultando en una falta de regulación de vías que controlan el crecimiento celular normal, la diferenciación celular y la apoptosis. Varias de estas vías incluyen protoncogenes y genes supresores de tumores que ya están caracterizados y que se sabe están mutados o que tienen un patrón de expresión anormal.

ANATOMIA PATOLOGICA

La mayor parte de los tumores bronquiales se originan en las células del epitelio bronquial. El desarrollo tumoral toma varios años, pasando por etapas de metaplasia, atipias celulares y carcinoma in situ, hasta llegar finalmente a tumor invasivo. A pesar que la comprensión de los cambios genéticos del cáncer pulmonar ha avanzado notablemente los últimos veinticinco años, la progresión desde el epitelio respiratorio normal hasta el epitelio neoplásico aún no se conoce con precisión como para avanzar en campos como la quimioprevención y la detección precoz.

La clasificación actual de la Organización Mundial de la Salud (OMS) sigue  distinguiendo cuatro tipos principales de cáncer pulmonar: carcinoma epidermoide o pavimentoso, adenocarcinoma, carcinoma indiferenciado de células grandes y carcinoma indiferenciado de células pequeñas. Estos constituyen el 95% de los cánceres pulmonares, pero existe otros tipos de baja incidencia y diferencia algunos subgrupos que son de resorte del especialista. Un porcentaje no despreciable de cánceres pulmonares se caracteriza por una mezcla de tipos histológicos dentro de la misma masa tumoral, los que desde el punto de vista clínico deben tratarse de acuerdo al tipo más agresivo.

En la práctica clínica es conveniente distinguir dos grupos de acuerdo a diferencias en comportamiento biológico y respuesta a tratamiento:

a) carcinoma de células pequeñas (CCP).
b) carcinoma de no células pequeñas (CNCP).

La frecuencia de los distintos tipos histológicos varía según el grupo analizado, ya que los más malignos son más numerosos si se trata de series con diagnóstico hecho en autopsias, mientras que predominan los más operables en estudios efectuados en piezas quirúrgicas. En nuestro hospital, en una revisión de los últimos diez años, la frecuencia relativa de los distintos tipos histológicos en muestras de biopsias endoscópicas, por punción transtorácica y quirúrgicas son las siguientes:

         33% epidermoides o escamosos
         32% adenocarcinoma
         13% carcinoma indiferenciado de células pequeñas
         5%carcinoma indiferenciado de células grandes

En revisiones de autopsias, en cambio, se ha encontrado:

         16% de escamosos
         21% de células pequeñas
         34% de adenocarcinomas
         26% de células grandes

Sobre la base del tiempo medio de duplicación de la masa tumoral, se ha calculado que para llegar desde una célula neoplásica a un tumor de 2 cm de diámetro, un cáncer anaplástico necesita 7 años, un epidermoide 9 y un adenocarcinoma 20. Para cualquier tipo histológico, la etapa clínica corresponde a menos de la cuarta parte de la vida del tumor.

Los carcinomas escamosos y de células pequeñas predominan en bronquios gruesos, dando origen a un tumor hiliar, mientras que los adenocarcinomas y, en menor grado, los indiferenciados de células grandes, se originan en bronquios menores, presentándose como tumores periféricos. Si bien las manifestaciones clínicas son comunes a los cuatro tipos histológicos de cáncer pulmonar, por la localización anatómica señalada el carcinoma epidermoide tiende a presentar síntomas y complicaciones por obstrucción bronquial más precozmente.

El cáncer bronquial tiene, en general, una fuerte tendencia a la diseminación, que es máxima en el de células pequeñas. Prácticamente todos los pacientes con este tipo histológico presentan metástasis al momento del diagnóstico, lo que explica que la mayoría de estos casos no tenga solución quirúrgica. Este tipo histológico también es el que presenta con mayor frecuencia manifestaciones paraneoplásicas.

MANIFESTACIONES CLINICAS

Las manifestaciones clínicas son muy variadas e inespecíficas, siendo con frecuencia difíciles de distinguir de los síntomas propios del fumador crónico. Por esto no es raro que el cáncer pulmonar se manifieste primero por sus metástasis. También puede ser asintomático constituyendo, en un 10% de los pacientes un hallazgo en una radiografía de tórax solicitada por otros motivos.

Los síntomas y signos del cáncer bronquial son muy numerosos, y derivan de:

Efectos locales en el pulmón: tanto directos como por complicaciones, causadas principalmente por la obstrucción bronquial (neumonitis obstructiva y atelectasias).

Efectos de invasión de estructuras vecinas: ganglios hiliares, órganos mediastínicos, pleura, pared torácica, nervios, pericardio, etc.

Metástasis hematógenas: especialmente en cerebro, hígado, huesos y suprarrenales.

Síndromes paraneoplásicos: no se relacionan directamente con efecto físicos del tumor y se deberían a péptidos hormonosímiles y a mecanismos inmunológicos.

El cuadro clínico del paciente puede iniciarse en cualquiera de estos niveles, pudiendo algunos síntomas y signos, alejados y aparentemente ajenos, preceder en meses a los locales. En general, los síntomas locales son más frecuentes en los pacientes con CNCP y, en cambio, las manifestaciones sistémicas (baja de peso, anorexia, fatigabilidad, fiebre), metastásicas y paraneoplásicas lo son en los con CCP.

Manifestaciones locales

Tos: es el síntoma más frecuente y se presenta en el 75% de los casos. Es generalmente poco productiva y se confunde con la tos habitual del fumador. En estos pacientes, todo cambio de carácter de la tos debe ser motivo de sospecha e investigación. Es más frecuente en tumores hiliares y en la forma bronquíolo-alveolar del adenocarcinoma, en la que la expectoración mucosa puede ser, en algunos casos, muy abundante.

Expectoración hemoptoica: en algunas series se describe hasta en un 50% de los pacientes con cáncer bronquial. Por esta razón su presencia en pacientes mayores de 30 años, sobre todo fumadores, obliga a un estudio exhaustivo que demuestre o descarte un cáncer. Generalmente es de poca cuantía y de varios días de duración.

Complicaciones de la obstrucción bronquial: pueden deberse directamente al tumor, a adenopatías metastásicas o a inflamación y secreciones por infección agregada. Sus consecuencias pueden ser atelectasias, neumonías, o una combinación de ambas (neumonitis obstructiva). Cualquiera de estas manifestaciones exige que, en los pacientes con riesgo de cáncer, se extremen los exámenes destinados a descartar la existencia de un tumor preexistente.

Disnea: se observa en entre un 30 a 60% de los pacientes con cáncer bronquial. La aparición de este síntoma o su agravación, si ya existía por efecto del tabaquismo, puede ser consecuencia de múltiples mecanismos: obstrucción de un bronquio grueso, atelectasias, neumonías, derrame pleural, parálisis diafragmática por compromiso frénico, etc.

Manifestaciones por compromiso de estructuras vecinas

Dolor: puede deberse a compromiso pleural, óseo o de nervios intercostales. Si se comprime el plexo braquial, el paciente puede consultar por dolor en el hombro y brazo (síndrome de Pancoast).

Derrame pleural: puede deberse a neumonías, estasis linfático por adenopatías mediastínicas o a invasión tumoral de las pleuras.

Disfonía o voz bitonal: por compromiso del nervio recurrente laríngeo.

Síndrome de Claude Bernard-Horner: constituido por enoftalmo, ptosis palpebral y miosis, se debe a la compresión de la cadena simpática cervical y se observa en los tumores del vértice pulmonar. Puede encontrarse junto con el síndrome de Pancoast.

Parálisis diafragmática: por compromiso del nervio frénico.

Síndrome de vena cava superior: se debe a compresión o invasión de este vaso.

Pericarditis y derrame pericárdico: causados por irritación o invasión tumoral.

Disfagia: puede originarse en compresión o invasión del esófago.

Manifestaciones metastásicas

Las metástasis son especialmente frecuentes en el adenocarcinoma y en el carcinoma de células pequeñas. Las manifestaciones clínicas de la enfermedad metastásicas varían según el órgano comprometido. Los que con mayor frecuencia son asiento de metástasis en el cáncer bronquial son los huesos, cerebro, hígado y suprarrenales. La alta frecuencia de metástasis cerebrales hace que la radiografía de tórax forme parte obligada del estudio de todo tumor encefálico.

Síndromes paraneoplásicos

Los síndromes paraneoplásicos son muy numerosos y variados. Ocurren hasta en un 10 % de los pacientes, pudiendo en ocasiones ser la primera manifestación de un tumor. Se los clasifica en:

ENDOCRINOS

Los cánceres bronquiales producen con alguna frecuencia sustancias con efecto hormonal. Entre ellas se han descrito sustancias con acción similar a las hormonas ACTH, antidiurética, melanoestimulante, de crecimiento, paratiroidea, gonadotropinas, calcitonina, etc. Si bien cada tipo de alteración está ligada preferentemente a un determinado tipo histológico, las excepciones y superposiciones son numerosas. Algunos tumores producen, además, sustancias hormonosímiles que favorecen el proceso tumoral mismo, como es el caso de la bombesina secretada por tumores de células pequeñas. Por lo expuesto se comprende que las manifestaciones paraneoplásicas pueden ser muy variadas. Entre ellas destacan:

Secreción ectópica de ACTH: se produce especialmente en carcinomas de células pequeñas, carcinoides y timomas malignos. Esta hormona ectópica puede provocar fatigabilidad muscular, elevación de 17 hidroxicorticoides, hipokalemia, e incluso un síndrome de Cushing propiamente tal.

Secreción inapropiada de hormona antidiurética: también se asocia predominantemente al carcinoma de células pequeñas. En la mayoría de los pacientes se manifiesta como hiponatremia asintomática debida a la retención de agua, que puede acentuarse con la quimioterapia, por destrucción de células neoplásicas y mayor liberación de péptidos con acción antidiurética.

Hipercalcemia: Si bien en un 85 a 90% de los pacientes con cáncer bronquial la hipercalcemia es secundaria a metástasis óseas, en ausencia de metástasis puede deberse a la secreción de sustancias paratohormona-símiles o a prostaglandinas ectópicas por carcinomas pavimentosos y, en menor proporción, por carcinoma de células grandes.

La mayoría de estas alteraciones presentan escasos síntomas, pero en ocasiones su intensidad puede necesitar de tratamiento sintomático.

NO ENDOCRINOS

Los más importantes son:

Dedo hipocrático: se observa especialmente en el adenocarcinoma, en el cual se describe en alrededor de un 12% de los casos. El dedo hipocrático es muy sugerente de cáncer cuando se desarrolla en forma rápida. Puede asociarse a osteoartropatía hipertrófica y simular cuadros "reumáticos".

Compromiso del estado general: se manifiesta como astenia, anorexia y baja de peso. Si bien es frecuente en casos avanzados, su ausencia nunca debe constituir un argumento en contra de un cáncer bronquial.

Vasculares y hematológicos: la tromboflebitis migratoria es muy sugerente de cáncer y se presenta, sin otros factores predisponentes, en varios sitios a la vez. También pueden presentarse endocarditis no bacterianas con embolización arterial, coagulación intravascular diseminada, púrpura trombocitopénico, anemia hemolítica, etc.

Neurológicos: neuropatías periféricas, miopatías, compromiso cerebeloso, etc.

Dermatológicos: dermatomiositis, acantosis nigricans (hiperqueratosis pigmentada de pliegues flexurales), hiperqueratosis palmoplantar.

En suma, el cáncer bronquial es una enfermedad de presentación extremadamente variada, que va desde un hallazgo radiográfico en un paciente asintomático hasta un cuadro general, sin aparente relación con el tórax, pasando por el síndrome respiratorio altamente sospechoso. Esta multiplicidad de formas de presentación obliga a pensar en cáncer bronquial ante cualquier manifestación compatible en un fumador. La omisión de un estudio diagnóstico dirigido en estos últimos es un error grave y deplorable.

FORMAS ESPECIALES DE CANCER

Carcinoma bronquíolo-alveolar

Es una variante del adenocarcinoma papilar que se caracteriza por crecer tapizando el interior de los alvéolos, lo que radiológicamente puede simular una neumonía con broncograma aéreo. Suele presentarse como una lesión localizada de lenta progresión o propagarse al resto de los pulmones en forma irregular, dando la impresión de una diseminación canalicular o de un proceso multifocal. En algunos raros casos produce abundante secreción mucosa.

En general da metástasis en forma tardía, razón por la cual la exéresis quirúrgica de las formas localizadas tiene mejor sobrevida que la de otros tipos histológicos.

Tumor de Pancoast

Se trata de una localización en el vértice pulmonar, o sulcus superior (Figura 37-1), que da origen a síntomas derivados de la invasión y/o compresión de plexo braquial (trastornos sensitivos y motores de la extremidad superior), costillas superiores (dolor local), filetes simpáticos (síndrome de Claude Bernard-Horner). El tumor puede ser de cualquier tipo histológico, siendo más corriente el  escamoso. El tratamiento de elección depende de la extensión del tumor: en los casos en que el tratamiento curativo de cirugía y quimioterapia no es posible, debe considerarse la radioterapia paliativa.

Figura 37-1. Tumor de Pancoast. La masa tumoral se encuentra en el vértice del pulmón izquierdo. Cuando el tumor es pequeño, puede ser muy difícil de apreciar, debido a la sobreposición de la primera costilla y de la clavícula. En estos casos, los huesos pueden desproyectarse con una radiografía efectuada en hiperlordosis o mediante una TAC.

PROCESO DIAGNOSTICO

Para el diagnóstico del cáncer bronquial son fundamentales una actitud de permanente alerta por parte del médico y la decisión de realizar una búsqueda metódica exhaustiva ante todo paciente con riesgo o con síntomas sospechosos.

Planteada la sospecha por los datos de anamnesis y examen físico, el estudio se encamina a:

Precisar la morfología de las lesiones, demostrando la existencia de imágenes compatibles con la hipótesis de cáncer.

Determinar la histología del tumor. Para esto es necesario obtener muestras para examen microscópico, siendo en primer término indispensable determinar si es un tumor de células pequeñas o de células no pequeñas para fundamentar el estudio y la conducta terapéutica.

Etapificación del cáncer. Consiste en determinar el grado de extensión local del tumor y definir si se ha extendido a los ganglios hiliares o mediastínicos, a estructuras vecinas o a distancia.

El rol fundamental del médico no especialista es sospechar el cáncer y solicitar el estudio morfológico. Las etapas de confirmación histológica y etapificación corresponden un equipo multidisciplinario de especialistas.

EXAMENES AUXILIARES

ESTUDIO DEL TORAX

Radiografía de tórax en proyecciones posteroanterior y lateral. En ella puede observarse:

a) Imágenes directas del tumor en el parénquima pulmonar con masas de tamaño variable, únicas o múltiples (Figura 37-2).

Figura 37-2. Cáncer del lóbulo inferior izquierdo: se ve una masa parcialmente oculta detrás del corazón, ya que no borra su silueta. El borde no es regular y se observan algunas espículas, altamente sugerentes de la etiología neoplásica.

b) Masas hiliares o prominencia hiliar sin masa clara (Figura 37-3).

Figura 37-3. Masa hiliar: el hilio derecho se ve de mayor volumen, pudiendo apreciarse la sobreposición de una masa redondeada.

c) Imágenes derivadas del fenómeno de obstrucción bronquial: neumonitis obstructiva, absceso pulmonar, atelectasia, etc.

d) Imágenes inespecíficas derivadas de complicaciones del tumor, como derrame pleural y parálisis diafragmática.

e) Imágenes de adenopatías mediastínicas o ensanchamiento mediastínico.

f) Ausencia de imágenes patológicas: una radiografía normal de ninguna manera significa el fin del estudio en un paciente de alto riesgo cuyos síntomas son compatibles con una neoplasia pulmonar. Los tumores pequeños, sin complicaciones, pueden ser enmascarados por las estructuras normales del tórax.