Ru486: del aborto químico a la contracepción de emergencia1

Lucio Romano
Director Departamento
Ciencias Obstétrico-Ginecológicas, Urológicas y Medicina de la Reproducción
Universidad de Nápoles “Federico II”

María Luisa di Pietro
Profesora Asociada de Bioética
Universidad Católica del Sagrado Corazón de Roma

 
     
 

 

  
     
 

Resumen

 

El uso del mifepriston (RU486), en combinación con análogos de las prostaglandinas, en la inducción del aborto químico requiere una específica reflexión en relación a los principales aspectos farmacológicos y toxicológicos. La actual dialéctica bioética y biopolítica, a menudo ideologizada, impone aún más un tratamiento riguroso basado en evidencias científicas, para aclarar sobre todo los mecanismos de acción y de los eventos adversos. Estos últimos a veces también subvalorados o minimizados. Considerada la iniquidad del aborto voluntario, el artículose propone también el objetivo de aclarar cómo, a la luz de una reciente bibliografía, el recurso al RU486 representa un significativo riesgo para la salud de las mujeres. Una particular atenciónestá reservada a la aclaración etiopatogenética de las hemorragias y de las sepsis, en las cuales se han evidenciado también distintos decesos. En el artículo están presentes, además, los más actuales desarrollos de la investigación con RU486 sea para el tratamiento experimental de patologías –ginecológicas y no– como para el uso de la molécula de la contracepción hormonal y la “contracepción de emergencias”.

palabras clave: RU486; misoprostol; aborto químico.

RU486: FROM CHEMICAL ABORTION TO EMERGENCY CONTRACEPTION

The use of mifepristone (RU486), in combination with prostaglandin analogues, in chemical abortion requires a specific reflection on the main aspects in pharmacology and toxicology.

The current debate in bioethics and bio-policies, often ideological, imposes a more rigorous treatment based on scientific evidence, especially clarification of the mechanisms of actionand severe adverse events. The latter is sometimes underestimated or minimized. Considering the inequity of voluntary abortion, this article aims also to clarify how, in the light of the most recent literature; the use of RU486 represents a significant risk to women’s health. Particular attention is given to etiopathogenetic clarification of bleeding and sepsis, which have alsoinvolved several deaths. The article reports the latest developments in research with RU486, whether for experimental treatment of pathologies –gynaecological and others– and for the use of the hormonal contraception molecule and “emergency contraception”.

Key words: RU486; misoprostol; chemical abortion.

1. Introducción

Que exista desde siempre un fuerte vínculo entre contracepción y aborto es unhecho conocido y al menos tres son las pruebas: científica, cultural y semántica.

La prueba científica. Está inscrito en el “ADN” de los contraceptivos hormonalesque, donde fracase el efecto contraceptivo (bloqueo de la ovulación, modificación del mucus cervical), entre en acción el mecanismo abortivo (alteración del desarrollo endometrial, modificación de la motilidad tubárica). Con la posibilidad de que, modificando la relación estro-progestínica, las modalidades de suministracióny las dosis, se pueda reforzar un mecanismo de acción respecto a otro sin que este último venga eliminado. Esto representa, sin embargo, una “garantía” de éxito parala realización del efecto que busca: que una nueva vida no tenga inicio y que, si lo ha tenido, no pueda continuar su desarrollo.

La prueba cultural. No es infrecuente que el recurso del aborto en todas sus formas (antes y después del implante; con modalidad quirúrgica o “química”) sea laconsecuencia de una contracepción fracasada. La vida, que brotó accidentalmente del encuentro entre un hombre y una mujer, tiene dificultad en ser aceptada y hacerseparte de un proyecto común. Ciertamente, no todos los embarazos no programadosresultan en un aborto, ni tampoco las razones de una elección abortiva son sólo los embarazos no programados. De hecho, el control de los nacimientos es una de las causas más frecuentes de aborto.

La prueba semántica. Para indicar productos a acción también antinidatoria, losanglosajones han inventado el término “interception”. Traducido como “interceptivo”.Tal término tenía el papel de evidenciar que el mecanismo de acción del producto utilizado no es contraceptivo (o sea, de obstaculizar la fecundación), sino abortivo (en cuanto el objetivo es impedir el implante del embrión en el útero). Dificultad de comprensión y voluntad de falsear la comunicación han llevado a indicar los productos a acción también interceptiva como “contracepción de emergencia” (CE).Y si el término “contracepción” involucra y borra la acción abortiva, el término “emergencia” se limita a indicar los tiempos de asunción. También se subraya que “la emergencia” no es un pasaje del todo neutro: en términos médicos, representa también un tipo de “advertencia” para cuantos no compartieran prescripción ysuministración. Definir como “contraceptivo” un producto que actúa después de la fecundación habría sido, entre otros, una contradicción, la cual se ha obviado –como es sabido– a través la redefinición del concepto de embarazo.

Las pruebas –científica, cultural y semántica– ponen, empero, en evidencia otro hecho: la unidireccionalidad del pasaje contracepción hacia aborto. La novedad, en base a investigaciones publicadas, es la tentativa de fortalecer aún más el vínculo entre contracepción y aborto dando vida a una inversión en la tendencia: del aborto a la contracepción. Es el caso del RU486, que puesto en obra para finalidades contragestivas, o sea, para impedir la prosecución del embarazo después del implante, se viene hace tiempo experimentando también como contraceptivo deemergencia. Se cierra, así, un círculo: aborto → contracepción → aborto, al centro está una vida humana, rechazada a priori. Y en este punto poco importa cómo se concretiza el rechazo.

El RU4862 (mifepriston) es una hormona esteroide sintética con acciónespecíficamente antiprogestínica, antiglucocorticoide y moderadamente antiandrógena3. Es comercializado4 bajo forma de comprimido, cada uno tiene 200miligramos de producto activo que se queda estable a temperatura ambiente por3 años5. En el ámbito obstétrico-ginecológico el RU486 se utiliza en los siguientes casos: inducción de aborto en la fase precoz del embarazo, dilatación de lacérvix uterina antes de la interrupción quirúrgica del embarazo, preparación dela cérvix uterina a la acción de las prostaglandinas (PG) en los abortos inducidos en el segundo trimestre de embarazo, inducción de trabajo de parto por expulsiónde feto muerto en el tercer trimestre de embarazo6. Las investigaciones están en curso por cuanto pertenece al uso del RU486 en la contracepción estro-progestínica7 y en la así dicha CE8. El RU486 es experimentado en la terapia del útero fibromatoso. Los resultados clínicos más recientes, en trial controlados randomizados, conllevan una reducción de las dimensiones, de las algias pélvicas yde la presión abdominal ejercitada por el útero fibromatoso9. Desarrollando el RU486 acción antiglucorticoide, ha sido considerado su uso en el síndrome de Cushing10. No se descubren significativos desarrollos para una entrada rutinariaen las pautas terapéuticas11. Recientemente ha sido presentado un estudio sobre el eventual efecto protector del RU486 en el cáncer de mama12. El RU486 se ha experimentado en distintas patologías13: endometriosis pélvica14; tumores radio

 

2. Receptores de la progesterona, antagonistas y moduladores selectivos

El RU486 actúa sobre los receptores de la progesterona (P) y de los glucocorticoides, con débil vínculo para los andrógenos. También los metabolitos del RU486se relacionan a los receptores de la P23. Para poder describir los efectos del RU486 llamamos aquellos inducidos fisiológicamente por la P24. Los efectos progesterona-dependientes son mediados por la interacción con los receptores específicos (PRs: progesterone receptors) de los cuales se conocen principalmente 2 formas: de tipo

A: (PR-A: progesterone receptor-A) y de tipo B (PR-B: progesterone receptor-B)25. Ha sido reproducido un tercer tipo definido PR-C (P-C: progesterone receptor-C),que parece modular la actividad de los PR-A y PR-B. Los PR-A y PR-B tienen conformación distinta26. La P ocupa los propios receptores y activa la transcripción génica27. El RU486 antagoniza estos efectos ocupando los receptores sin estimularla trascripción y sin inducir síntesis proteica28 desarrollando, por tanto, acción antagonista competitiva29.

La P asegura el mantenimiento del embarazo relajando la musculatura uterina,regulando el desarrollo de la mama, interviniendo sobre la ovulación y modulando elfuncionamiento del aparato reproductivo. Los estrógenos inducen la síntesis de lospropios receptores30 y de aquellos de la P31, mientras que la P modula la expresión de sus receptores y de aquellos de los estrógenos32. De este modo, estrógenos y Pejercitan una acción trófica balanceada sobre la maduración y diferenciación del endometrio, necesarias para el implante.

Los PR-A y PR-B están presentes en el cuerpo lúteo, en el endometrio y en el miometrio33. En la glándula mamaria el PR-B parece ser mayormente implicado en los efectos inducidos por la P que estimula los lóbulos y alvéolos34. La expresión de los receptores para la P a nivel uterino varía en relación a las fases del ciclo menstrual: los PRs alcanzan el máximo de la expresión en el endometrio en la tardíafase folicular y al inicio de la fase luteal. Entre los efectos inducidos por los PRs es importante recordar que la P inhibe la expresión de los receptores específicos para la oxitocina, obstaculizando así la acción de estímulo para la contracciones uterinas35. La P actúa también sobre los gametos induciendo la maduración del oocito y favoreciendo la reacción acrosomial del espermatozoide36. En consideración a la elevada afinidad para los receptores de la P el RU486 antagoniza las acciones37.

Los antiprogestínicos pueden ser: antagonistas selectivos de los receptores de la P y denominados Pas (Pure Progesterone Receptor Antagonists), o fármacos agonistas-antagonistas y definidos SPRMs (Selective Progesterone Receptor Modulators). El RU486 actúa como antagonista selectivo de los receptores de la P38 con mínima actividad agonista39. Después del RU486 han sido sintetizados otros Pas40 y SPRMs con actividad mixta agonista/antagonista41: el onapristone; el CDB 2914 (Contraceptive Development Branch of NICHD); el Org 33628; el asoprisnil42. El RU486 y el onapristone son principalmente Pas; el asoprisnil presenta sólo una parcial acción agonista para los Pas43. Otras moléculas, no esteroides,Pas y SPRMs han sido sintetizadas pero no actualmente estudiadas en el ámbito clínico44. Para el mecanismo de acción los Pas pueden ser divididos en 3 tipos: “Tipo I Pas”45; “Tipo II Pas (RU486)46; “Tipo III Pas”47. En el ámbito clínico48 el potencial de uso de los Pas y de los SPRMs es distinto. Podemos recordar que el RU486 y los otros Pas, suministrados a bajas dosis, inhiben o retrasan la ovulación y bloquean el pique del LH; retrasan el desarrollo del endometrio a través de la acción antiproliferativa, por la cual el endometrio no puede suportar el implante del embrión. A dosis más alta, el RU486 y los Pas bloquean la maduración de los folículos e inducen la atresias folicular. Además, los Pas causan pérdidas hemáticas cuando son suministrados en la tardía fase luteal de manera que obstaculizan el implante49. El RU486 actúa también a nivel de tubas, de los gametos, sobre la maduración de los oocitos y sobre los mismos mecanismos de fertilización50. La indicación mayormente representada en literatura por el RU486 es la inducción delaborto en la fase precoz del embarazo (7a-9a semana de amenorrea)51. El RU486 sensibiliza el miometrio a las contracciones inducidas por las PG. La acción abortiva aumenta cuando es usada en combinación con las PG52, en particular con el misoprostol53. Para la Planned Parenthood Federation of America, después de suministrarse RU486 y misoprostol en > 95.000 abortos voluntarios, se revela un fracaso del método en el 3,5%54.

 

3. Farmacodinámica

Consideramos los siguientes aspectos: a) efectos interceptivos y contragestivos;b) efectos sobre la ovulación; c) efectos sobre la contractilidad uterina.

a) Efectos interceptivos y contragestivos. En experimentación sobreanimales el RU486 inhibe la decidualización del endometrio (acción interceptiva) e impide la continuación del embarazo (acción interceptiva y contragestiva). En una investigación sobre mujeres voluntarias, bajo suministro de RU486 entre el día LH+2 y LH+6, a la biopsia endometrial resultaban: inhibición de la actividad secretoria de las células glandulares, modificaciones en sentido degenerativo de las células glandulares, cambio a cargo de las arteriolas espirales55.

 

b) Efectos sobre la ovulación. En experimentación sobre mujeres el RU486ha provocado caída de las concentraciones séricas de 17Beta estradiol y regresión del folículo dominante. De la misma forma por el FSH (Follicle Stimulating Hormone) y el LH (Luteinizing Hormone) se ha encontrado una disminución de las concentraciones séricas56. En otra investigación57 el RU486 ha sido suministrado del primer al 14o día del ciclo y se ha encontrado la inhibición de la foliculogénesis.Durante la fase folicular, suministrado antes del tope del LH, el RU486 ha causado retraso en la formación del tope del LH y prolongamiento de la fase folicular (acciónantigonadótropa del RU486)58.

 

c) Efectos sobre la contractilidad uterina. El RU486 sensibiliza la musculatura uterina al inducir contracciones de parte de las PG59. No es correcta la administración combinada RU486/PG para el aborto en fase precoz. El RU486desempeña también una acción antiglucocorticoide sea a nivel central sea anivel periférico60. A nivel central inhibe el mecanismo de feedback de control del cortisol del cual sigue un aumento del ACTH; a nivel periférico suprime la vasoconstricción cutánea61. Los efectos antiglucocorticoides permanecen duranteal menos 24 horas luego de su administración62.

4. Farmacocinética

Después del RU486 por boca se averigua una inicial fase de distribución que dura 6-10 horas seguida por un plateau que dura 24 horas y más63. Después del suministro oral en única dosis64 el RU486 ha sido rápidamente absorbido con tope plasmático a cerca de 90 minutos de su uso65. El RU486 se vincula a las proteínas plasmáticas, en particular al alfa 1- glicoproteína ácida (AAG), en una medida de 94-99%, pero también la albúmina tiene un papel de transporte66. La cuota de RU486 que excede las capacidades de vínculo de la AAG es mayormente susceptible a la difusión en los tejidos periféricos67. Después de la fase de distribución, el 50% se elimina entre las 12 y las 72 horas (demetilación e hidroxilación)68, mediante oxidación del RU486 en el hígado69. Los mayores metabolitos identificados en el hombre y farmacológicamente activos son RU486, RU42848, y RU4269870, que contribuyen para los efectos propios del RU48671. Varias metodologías de dosificación sehan empleado para la determinación sérica del RU486.

Después del suministro oral, el RU486 es rápidamente absorbido y alcanza el tope de concentración después de 1-2 h. Mediante una dosificación RIA y HPLC, elt máximo es semejante sea por suministo de 200 mg o de 600 mg, así la C máxima,para la saturación del AAG, no difiere significativamente por dosis variables entre 100 mg y 800 mg. En concentraciones inferiores a los 2.5 micromoles/L el 94-99%del RU486 está vinculado a la proteína de transporte AAG. El RU486 en exceso en lasangre circulante, no vinculado a la AAG, puede difundirse con mayor facilidad en lostejidos periféricos72. La excreción de RU486 y de los metabolitos pasa principalmentecon las heces (~92%), mientras que sólo una pequeña fracción (~9%) es excretadapor el riñón. Los metabolitos demetilados e hidroxiladoss son más metabolizados yexcretados por la bilis. El RU486 atraviesa la barrera placentaria y la relación de lasconcentraciones entre sangre materna y fetal es de 9:173. No resultan efectos sobre la P, el 17 β estradiol y el cortisol fetal74. Es empleado con cautela si es suministrado contemporáneamente con fármacos de restringido intervalo terapéutico, incluidos algunos utilizados durante la anestesia general.75

5. Toxicología en los animales

La Roussel Uclaf condujo en los años 1980 un estudio toxicológico sobre los animales, del cual se deduce la seguridad de la molécula y la posibilidad de uso también en el hombre. No se practicaron estudios sobre la toxicidad a largo plazo y sobrela carcinogénesis76. Estudios sobre la embriotoxicidad, efectuados sobre roedoresen dosis subabortivas no revelaron anomalías. Sin embargo, otras investigaciones evidenciaron en los conejos malformaciones del encéfalo después de suministrarlesbajas dosis de RU486 en embarazo77. Después de toma de RU486 en ratones neonatosno se han revelado efectos adversos sobre la función reproductiva78.

6. Eventos adversos

La Empresa Italiana del Fármaco79 ha llamado la atención sobre el uso del RU486, cómo evitar su aplicación en mujeres afectadas por asma grave, trastornos hemorrágicos y en el curso de una terapia anticoagulante; con sospecha de un embarazo extrauterino; en la insuficiencia suprarrenal crónica; en la porfiria. Se desaconseja su aplicación a las fumadoras mayores de 35 años, por el riesgo mayorde eventos cardiovasculares. El RU486 está contraindicado en el amamantamiento80. Los eventos adversos del RU486 pueden ser clasificados en: a) para suministros a largo plazo; b) en la inducción del aborto en fase precoz de embarazo; c) en la inducción del aborto en fase avanzada de embarazo; d) en la contracepción deemergencia.

a) Eventos adversos por suministo a largo plazo. En una investigación realizada con sujetos de sexo masculino que habían usado RU486 fueron reveladaserupciones cutáneas81, mientras los mismos fenómenos no fueron observados con posologías reducidas82. Informaciones más detalladas sobre los eventos adversos han sido sacadas de los tratamientos efectuados, en estudios pilotos, sobre tumoresde mama83, meningiomas84, endometriosis85 y leiomiomas uterinos86. De estos trials han sido observados los siguientes efectos colaterales: hipertransaminemia, sofoco(hot flushes), astenia, grave cansancio, erupciones cutáneas, poliposis e hiperplasiaendometrial, hipotiroidismo (viene aconsejado, en efecto, monitorear la función

 

b) Eventos adversos en la inducción del aborto en fase precoz deembarazo. Sumunistrar el RU486 entre las primeras 7-9 semanas de amenorrea representa la indicación mayormente referida en la literatura. Se debe recordar que las pautas para la inducción del aborto en la fase precoz del embarazo contemplan el uso también de las PG. Los eventos adversos, por tanto, pueden relacionarse con el RU486, las PG o la combinación de RU486 + PG. La mayoría de los eventos adversos se analizó en un estudio89 realizado en 16.173 mujeres que habían empleado la combinación RU486 + PG (sulprostone)90. Los eventos adversos implicaron el 8,5% de las mujeres: malestar (1,2%), cansancio (1,1%), cefaleas (1%), rash cutáneo (0,2%), infecciones vaginales (0,2%), fiebre (0,3%), endometritis (0,2%), salpingitis (0,03%). Los autores atribuyeron los eventos adversos a la asociación de las PG con el RU486, más que al antiprogestínico. Confrontando los resultados luego del suministro de sólo RU486 con placebo, en mujeres entre la 8a y la 13a semana de gestación, náusea y vómito estaban mayormente presentes después de RU486 (25,5% vs. 18%), así como dolores abdominales de leve y moderada intensidad (24,7% vs. 13,9%)91. En relación a las pérdidas hemáticas, toda las mujeres incluidas en los trials clínicos para la inducción del aborto en la fase precoz del embarazo “refieren”92 haber adquirido experiencia acerca de laentidad de las pérdidas hemáticas que tienden a aumentar levemente, antes de la toma de las PG, a formas moderadas o con caracteres hemorrágicos (10%) a cerca 4 horas después del uso o aplicación de PG con sucesiva intervención quirúrgica de curettage hemostático (0,3-1,4%) y transfusiones (0,25%)93. Recientemente se ha hipotetizado en cuanto a que el mecanismo patogenético en la base de las hemorragias de RU486 estaría vinculado a su acción antagonista sobre los receptores de los glucocorticoides94. Los glucocorticoides reducen la síntesis de la isoforma endotelial de la nitroxido sintetasis (eNOS), enzima usada para la formación de nitróxido (NO). El nitróxido es un potente agente vasodilatador que provoca la relajación de la musculatura uterina95, la inhibición de la activación96 y la adición de plaquetas97. Por tanto, la hemorragia post-abortiva sería agravada por el bloqueode los receptores glucocorticoides inducido por el RU486.

Otras temidas consecuencias adversas son las infecciones. Son referidas en la literatura salpingitis, endometritis, vaginitis98. Infecciones pélvicas han sidotambién recientemente referidas en la literatura por el suministro combinado de RU486/PG, estas últimas sea por vía oral sea por vía vaginal99. Una ulterior consideración es aquella inherente a los efectos teratógenos100. Después de varios años no se advierte, por motivos lógicos, una literatura con respecto a lo que pueda dar una respuesta satisfactoria101. Se ha referido un caso de sirenomelia102 después de la aplicación de RU486, aun si los mismos autores piensan que la malformación no se debe al antiprogestínico en cuanto se desarrolla en una fase muy precoz del embarazo (en la 4a semana), mientras la toma del RU486 había pasado en la 5a semana103. Se ha señalado recientemente un case report de síndrome de bandas amnióticas después de RU486104. Sin embargo, la Empresa Italiana del Fármacosubraya que “más allá de la relevancia científica y clínica de la discusión en mérito a la posible teratogenicidad del RU486, respecto a la cual sin embargo se mantiene una atenta vigilancia, el empleo de esta molécula en el aborto médico en asociaciónal misoprostol, cuyo riesgo teratógeno es sabido, rinde indispensablemente una conducta clínica de follow up activo de las mujeres sujetas a tal procedimiento y de los fracasos vinculados al tratamiento105.

La consideración asumida por los ejecutores de la inducción química del abortocon RU486 en la fase precoz del embarazo es la siguiente: visto que la incidencia de los defectos en el nacimiento es de 2,5% por año en la población normal, no es posible determinar si las malformaciones evidenciadas después de inducción abortiva pueden ser redirigidas a las pautas usadas o entran, en cambio, en la normalestadística general. Tales evidencias, sin embargo, tendrían que inducir a una mayor sobre los eventos adversos sucesivos a la aplicación de RU486 y misoprostol según la pauta aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) en el 2000: 600 mg de RU486 per os y, al 3er día, 400 microgramos de misoprostol por vía oral en mujeres embarazadas entre el 49o día de amenorrea (7a semana). Los eventos adversos registrados han sido: náusea (36-67%),diarrea (8-23%), cefalea (13-32%), vértigo (12-37%), vómito (13-34%), fiebre(4-37%). Los resultados han sido aún más preocupantes, a la luz de un reciente report108 sobre los eventos adversos después del uso de RU486/misoprostol en la inducción abortiva en la fase precoz del embarazo. El objetivo del estudio ha sido poder determinar la mortalidad, la morbilidad y los eventos llamados “Centinela” correlativos al uso del RU486, así como para poder evaluar la calidad de la vigilancia del marketing por consideración al registro de los eventos adversos. El reportregistra 607 casos en los cuales se presentan eventos adversos de grado severo109. Entre los eventos adversos más frecuentes se presentaron: hemorragias (n. 237) con un deceso, transfusiones (n. 68), 168 casos definidos como serios; infecciones (n. 66) con 7 shocks sépticos de los cuales 3 fatales, 4 tratamientos vitales y 43 tratamientos antibióticos por vía inyectable. Se practicaron 513 intervencionesquirúrgicas, de las cuales 235 fueron urgentes y 278 no urgentes: entre los casos urgentes, 17 intervenciones por embarazo extrauterino, con ruptura de trompaen 11 casos. Se han señalado 5 muertes maternas: 2 por sepsis, 1 por embarazo extrauterino, 1 por metrorragia y 1 por etiología desconocida. El report toma en consideración también los embarazos que siguieron: se han documentados 22 gestaciones con determinación del outcome fetal sólo en 13. En el ámbito de los 13 neonatos, 3 (23%) presentaban al nacer malformaciones serias. Al misoprostol se asocian anomalías si es usado en el primer trimestre del embarazo. En la literatura se registran casos de defectos de los huesos frontales y temporales en mujeresque habían usado misoprostol por vía oral o vaginal y casos de anomalías de los miembros, entre los cuales 4 también con diagnóstico de síndrome de Moebius110,de mujeres que habían asumido misoprostol por vía oral o vaginal entre la 4a y la 12a semana de amenorrea111. Sin embargo en el report de Gary et al. se han referido 3 casos de anomalías fetales: síndrome de Moebius, defecto del tubo neural, oligomonodaptilia-dismorfismo facial-meningoencefalocele112.

Pero la alarma ciertamente justificada se refiere a los decesos por choqueséptico. Respecto a esto, es significativo el rápido sucederse de comunicaciones difundidas por la FDA en un tiempo extremadamente breve113: 9 de julio de 2005114;4 de noviembre de 2005115; 17 de marzo de 2006116; 10 de abril de 2006117; 29 de agosto de 2007118. En el 2005 la FDA señala 4 casos de muerte por sepsis después de toma de RU486, entre septiembre de 2003 y junio de 2005119. Otra señal de deceso por choque séptico es referida en Canadá siempre en el 2005120. En el 2006 otras 2 notificaciones de decesos después de aborto químico con RU486, de las cuales una claramente atribuible al RU486. Recientemente ha sido publicado un caso ulterior de muerte por hemorragia de RU486121. En el último report de la FDA se han clasificado 6 decesos por sepsis a partir del 2000: 5 atribuibles al C. sordellii y uno al Clostridium perfringens122.

Antes de analizar las más recientes investigaciones sobre el asunto es oportunorecordar esquemáticamente las pautas en uso123, en cuanto también al análisis de las varias posologías del RU486 y del misoprostol124, así como de las modalidades de suministro (vía oral o vía vaginal)125 se puede tener ulterior ayuda para la evaluación etiopatogénica de los decesos de C. sordellii referidos en la literatura. Según el Committee for Medicinal Products for Human Use del EMEA (European Medicines Agency) en los embarazos hasta el 63o día el suministro de RU486 con sucesiva aplicación de las PG por vía vaginal (gemeprost) conlleva efectos abortivos sobrepuestos. En cambio, por embarazos entre el 49o día, la aplicación de RU486 y misoprostol por vía oral no puede excluir la continuación del embarazo.

Se recuerdan, luego, los riesgos de infecciones fatales cuando, después de RU486 se aplica a nivel vaginal el misoprostol126.

En base a los report de la FDA, las causas desconocidas de deceso son atribuibles a embarazos extrauterinos e infecciones de C. sordellii127. Se han excluido posibles contaminaciones de C. sordellii de confección, sospechadas en cuanto los primeros decesos habían ocurrido todos en California y en un breve período (desde septiembre 2003 hasta junio 2005). Se ha hipotizado sobre mecanismos etiopatogénicos por los decesos de C. sordellii. Un primer estudio128 ha analizado con detalle los 4 decesos asociados a infección de C. sordellii antes de los 7 días de la inducción del aborto en fase precoz de embarazo. Los aspectos clínicos y los cuadros patológicos revelados resultan semejantes a los otros 10 casos deinfección de C. sordellii de las vías genitales, referidos en la literatura129, caracterizados principalmente por ausencia de fiebre, leucocitosis, hemoconcentración, taquicardia, hipotensión y evidente edema de los tejidos, con decurso muy rápido y deceso. Es significativo lo referido en el artículo de Green et al.130: “Los aspectos particularmente preocupantes que han caracterizado estos eventos (mujeres jóvenesy de buena salud, pauta abortiva cumplida aparentemente con éxito, síntomas asociados a la insurgencia de las infecciones poco significativos: ausencia de fiebre y presencia de calambre, comunes después de este tipo de pautas abortivas, muerte acaecida en tiempos rápidos) deben necesariamente alertar a los clínicos respecto a la insurgencia de un cuadro potencialmente letal”131.

Algunos autores132 piensan que el uso del RU486 reduce las defensas delorganismo predisponiéndolo a la infección letal. La motivación sería referible a lapotente acción de competencia inhibitoria, desarrollada por el RU486, en referenciaa los receptores glicocorticoides. El RU486 bloquea las respuestas hormonales al estrés y aumenta los efectos también letales. Se pensaría en un estado de reducida defensa inmunitaria. Cofactor en la base de la infección podría ser también el tejidonecrótico al interior del útero. Se hipotetiza el siguiente mecanismo: el bloqueo de receptores para la P conlleva la necrosis del embrión y de la decidua133. La presencia de tejido necrótico en el útero representa un substrato anaeróbico ideal para el desarrollo y la multiplicación del C. sordellii. Otra posible causa de muerte se debería al suministro de misoprostol por vía vaginal, en condiciones de frustradaesterilidad y con dilatación del canal cervical que predispondría a las mujeres a lasinfecciones de C. sordellii134. Una ulterior consideración es que el riesgo de aborto incompleto es más elevado en las mujeres que usan bajas dosis de RU486 y sin PG, por lo cual E. Baulieu recomienda el uso sistemático de 600 mg de RU486 seguidopor el misoprostol per os entre el 49o día de embarazo o por vía vaginal hasta el 63o día, y siempre con cobertura antibiótica135. En otro estudio se está conforme con el suministro profiláctico de los antibióticos136. Sin embargo, se expresan también las perplejidades en mérito al uso profiláctico de los antibióticos en cuanto no habría evidencias directas para la prevención de la infección de C. sordellii137. Se han usado otras pautas para la inducción del aborto en el primer trimestre de embarazo138, pero sobre su eficacia y seguridad nada se ha establecido todavía por la FDA.

La evidencia de decesos después de un aborto químico ha puesto el interrogativoacerca de la seguridad del RU486 respeto al aborto quirúrgico139. Confrontando el riesgo de mortalidad entre aborto químico y aborto quirúrgico, en la misma fase de embarazo, se deduce que el riesgo de mortalidad por aborto químico (1/100.000) es cerca de 10 veces superior respecto al riesgo de mortalidad por aborto quirúrgico (0,1/100.000)140. Una reciente review no ha revelado casos de choque séptico atribuible al C. sordellii después de un aborto quirúrgico141.

c) Eventos adversos en la inducción del aborto en fase avanzada de embarazo. La interrupción del embarazo, llamada “aborto terapéutico”, se realizaen el segundo trimestre de embarazo con metódos quirúrgicos (dilatación de lacérvix uterina y vaciamiento) o con metódicas químicas (suministración de PG). El uso del RU486 sería incentivado en la inducción del aborto en la fase tardía del embarazo en cuanto reduciría el tiempo necesario entre aplicación de PG yparto abortivo, que normalmente se verifica después de 36-48 horas142. Es del caso mencionar también el riesgo de ruptura del útero en las mujeres con precedentede cesárea143.

d) Eventos adversos en la contracepción de emergencia (CE). El suministro de RU486 en la así llamada CE se sirve en posologías bastante distintas que varían en las diversas experimentaciones efectuadas (10-600 mg). Los efectos estánmás o menos sobrepuestos con la CE a base de sólo estrógenos en altas dosis o con progestínicos144. Náusea, vómito, dolor de mama, representan los principales efectoscolaterales, en los cuales se asocia, en el 13% de los casos, retraso en la apariciòn del flujo menstrual145. También en lo que respecta a las experimentaciones en la CE,se recomienda no usar el RU486 en mujeres con déficit crónico suprarrenálico146,así como en los casos de insuficiencia renal, insuficiencia hepática y malnutrición. Las razones son atribuibles a la metabolización hepática de la molécula y excrecióncon las heces. En la insuficiencia renal severa se podría verificar una acumulación de RU486. En la malnutrición se aconseja asumir una cantidad menor147.

 

Citas

1 La traducción del italiano ha sido hecha por el Dr. P. Pietro Magliozzi, Profesor del Programa de Estudios Médicos Humanísticos de la Facultad de Medicina de la PontificiaUniversidad Católica de Chile.

2 La sigla de identificación en las primeras experimentaciones era RU38486, donde RU estaba por Roussell Uclaf, la empresa productora. Sucesivamente la molécula ha sido indicada con la sigla RU486.

3 La denominación química es 11ß-p-(Dimethylamino)phenyl-17ß-hydroxy-17α-propynyl4,9-estradiene-3-one. La fórmula empírica es C29H35NO2 . Derivado 19-norsteroideo, con peso molecular de 429.6, la molécula se caracteriza por la presencia en C11 β de cadenas que le atribuye las propiedades antagonistas hacia la progesterona y los glucocorticoides. Es insoluble en agua y, cuando se suministra por vía oral, se disuelve rápidamente en los jugos gástricos.

4 El RU486 es comercializado con el nombre de Mifegyne® en Austria, Bélgica, China, Dinamarca, Finlandia, Francia, Alemania, Gran Bretaña, Grecia, Israel, Luxemburgo, Noruega, Nueva Zelanda, Holanda, Rusia, España, Sudáfrica, Suecia, Suiza. En Gran Bretaña también comoMT Pill® y en Rusia Pencroftonum®. En India Mifegest® y en Estados Unidos Mifeprex®.

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10 Para el tratamiento del síndrome de Cushing de origen paraneoplásica, en Italia el RU486ha sido incluido en el elenco de las medicinas otorgables a total cargo del Servicio Sanitario Nacional según el art. 1, coma 4, del DL nº. 536 del 21 de octubre de 1996, convertido por la ley el 23 de diciembre de 1996, nº. 648 (Gaceta Oficial nº. 51 del 3 de marzo de 1999, pág. 24). Según el Oficio Experimentaciones Clínicas de la Empresa Italiana del Fármaco, no ha sido registrado algún pedido de utilización del RU486, otorgable a total cargo del SSN, según la ley 648/96 con indicación terapéutica “Síndrome de Cushing de origen paraneoplásica”.

11 Chu J.W., Matthias D.F., Belanoff J. et al. Successful long-term treatment of refractoryCushing’s syndrome with high-dose RU486 (RU486). J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 35683573; Newfield R.S., Spitz I.M., Isacson C. et al. Long-term RU486 (RU486) therapy resulting in massive benign endometrial hyperplasia. Clin Endocrinol. 2001; 54: 399-404.

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42 La acción antagonista del asoprisnil es estudiada para que pueda desarrollar también unaacción terapéutica, como en el caso de los leiomiomas uterinos. Cf.: Wang J., Ohara N., Wang Z. et al. A novel selective progesterone receptor modulator asoprisnil (J867) down-regulates the expression of EGF, IGF-I, TGFβ3 and their receptors in cultured uterine leiomyoma cells. Human Reprod. 2006; 21: 1869-1877.

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51 El desarrollo de la investigación sobre el RU486 para la interrupción del embarazo se hatenido a partir de 1982, cuando Etienne Baulieau presenta a la Académie des Sciences los efectos sobre la interrupción del ciclo menstrual y del embarazo en fase precoz: RU-486 is a steroid which possesses a great affinity for the progesterone receptor, does not have a progesterone activity, but is indeed a strong antagonist of progesterone effects in animals. Oral administrationinduces the interruption of the luteal phase of the menstrual cycle and that of early pregnancy in women. Its mode of administration and its properties enable us to envisage a new methodology for menstrual cycle regulation and human birth control, in Herrmann W., Wyss R., Riondel A. et al. The effects of an antiprogesterone steroid in women: interruption of the menstrual cycleand of early pregnancy. CR Seances Acad Sci. III 1982; 294: 933-938.

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53 El misoprostol es un análogo sintético de la prostaglandina E1. Ejerce una accióncitoprotectiva sobre mucosa gastrointestinal, reforzando la integridad de la barrera mucosa en correspondencia de sustancias lesivas. Las indicaciones son: tratamiento de la gastroduodenopatíaulcerosa por fármacos (FANS), úlceras gástricas y duodenales. La administración de lascomprimidas es por vía oral y la confección individual contiene 50 comprimidas. El misoprostoles comercializado en Italia con las denominaciones de Cytotec® y Misodex®. Después desu uso, el misoprostol se convierte en el hígado (first pass hepático) en la forma activa. Elmáximo nivel plasmático es alcanzado en 12 minutos y en 60 minutos si se consume después de la comida. La hemivida es de 20-40 minutos. La excreción de los metabolitos pasa por la mayor parte (~70%) con las orinas y con las heces. La administración sublingual incrementa el máximo nivel de concentración hemática, mientras la administración por vía vaginal prolonga en cambio la persistencia. Cf.: Aronsson A., Fiala C., Stephansson O. et al. Pharmacokinetic profiles up to 12 h after administration of vaginal, sublingual and slow-release oral misoprostol. Hum Reprod. 2007; 22: 1912-1918.

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69 El citocromo P450 (CYP450) es un sistema dedicado a la transformación químicade las moléculas. Cada encima perteneciente al sistema CYP450 es clasificado con una sigla y aquello considerado implicado en el metabolismo del RU486 es el CYP450-3A4.

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72 El RU486 y sus metabolitos pueden ser medidos en el suero con técnica HPLC hasta 6-7 días después del sumunistro y con técnica RIA hasta 10 días.

73 En la sangre fetal los niveles de aldosterona resultan aumentados entre 4-24 horas de administrarse al dosaje de 600 mg.

74 Hill N.C., Selinger M., Ferguson J. et al. Transplacental passage of RU486 and its influence on maternal and fetal steroid concentrations in the second trimester of pregnancy. Hum Reprod. 1991; 6: 458-462.

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79 aiFa. Guida all’uso dei farmaci (Guía al uso de los fármacos). 11 novembre 2006, n° 3.

80 Ninguna información disponible. El productor aconseja suspender el amamantamientopor al menos 14 días después de su uso.

81 Laue L., Lotze M.T., Chrousos G.P. et al. Effect of chronic treatment with theglucocorticoid antagonist RU486 in man: toxicity, immunological and hormonal aspects. J Clin Endocrinol Metab. 1990; 71: 1474-1480.

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92 Pensamos que pueden existir significativas dudas al respecto. La experiencia de las pérdidas hemáticas, desde formas leves hasta las con francos caracteres hemorrágicos, resulta ser siempre frustrante y de difícil integración de parte de las mismas mujeres. En efecto, la experiencia clínica sugiere cómo es extremadamente influenciable y subjetivo el juicio respectoa la cuantificación de la entidad de las pérdidas hemáticas.

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100 Estudios practicados sobre animales han evidenciado efectos teratógenos sobre conejoscon deformidad del cráneo y no revelado en otras especies. Cf.: Jost. New data on the hormonal requirements of the pregnant rabbit: partial pregnancies and fetal abnormalities after treatment with a hormonal antagonist at subabortifacient doses...; Sitruk-Ware. Pharmacological propertiesof RU486: toxicology and safety in animal and human studies...

101 Sitruk-Ware R., Davey A., Sakiz E. Fetal malformation and failed medical terminationof pregnancy (correspondence). Lancet. 1998; 352: 323.

102 La sirenomelia es una rara malformación letal, caracterizada por la asociación degraves anomalías de la parte caudal del feto: miembro inferior único, con varios niveles de implicación, fémur de único a separado en el mismo revestimiento cutáneo, presencia de dos pies (sirena sínpode), un pie (sirena monopode), o ausencia de los pies (sirena ectromélica); anomalías urogenitales, con agenesia renal bilateral, ausencia del tracto de salida y ausencia de los genitales externos; ano inperforado; agenesia sacro-coccígea. Todas estas malformaciones juntas representan la forma extrema de secuelas por regresión caudal. Entre las malformaciones asociadas descritas han sido relacionadas aquellas de la asociación VATER (aplasia radial,atresia traqueo-esofágica), cardiopatía y espina bífida. Esta malformación tiene una prevalenciacercana a 1 por 100.000 natos y generalmente es esporádica. se han descritos casos familiares excepcionales (acceso del 3.12.2007, a: http://www.orpha.net/static/IT/sirenomelia.html)

103 Pons J.C., Imbert M.C., Elefant E. et al. Development after exposure to RU486 in early pregnancy (correspondence). Lancet. 1991; 338: 763.

104 Es una anomalía destructiva asimétrica que puede implicar cualquiera estructura fetal enparticular respecto a los miembros. [...] La incidencia es cercana a 1/48.500 natos vivos. Cuando pasa la ruptura del amnios en época precoz se puede observar onfalócele, espina bífida, severa escoliosis, defectos del rostro, gastrosquisis, ectopia cordis, amelia, etc. Hasta configurar la Limb Body Wall Complex. Cuando la ruptura pasa tarde puede determinar sólo constricción y/o amputaciónde parte de los artos, http://www.dimed.com/specialista/secure/database/Indexdb.aspx.

105 AIFA. RU486: eficacia y seguridad de un fármaco que no existe... profundización sobre la acción combinada RU486/PG, en particular por lo que atañe a la influencia que pueda tener sobre la morfología embrio-fetal106.

106 Jost. New data on the hormonal requirements of the pregnant rabbit: partial pregnanciesand fetal abnormalities after treatment with a hormonal antagonist at subabortifacient doses...

107 Stewart F.H., Wells E.S., Flinn S.K. et al. Early medical abortion: issues for practice, UCSF Center for Reproductive Health Research & Policy: San Francisco, California 2001.

108 Gary M.M., Harrison D.J. Analysis of Severe Adverse Events related to the use of RU486 as an abortifacient. Ann Pharmacother. 2006; 40: 191-197.

109 El grado de severidad de los eventos es derivado por la National Cancer Institute’s Common Terminology Criteria for Adverse Events, según la siguiente clasificación: grado1 (baja), grado 2 (moderada), grado 3 (severa), grado 4 (tratamiento vital), grado 5 (muerte vinculada a un evento adverso).

111 Creinin M.D. Early medical abortion with RU486 and other agents: overview and guidelines. National Abortion Federation 2002.

110 El síndrome de Moebius es una enfermedad rara por etiología desconocida, cuya característica principal es la parálisis del rostro congénita. El ausente o reducido desarrollo del nervio facial causa anomalías de los músculos faciales y del hueso maxilar. Sobre todo son afectados el VI y el VII nervios cránicos. Además los pacientes pueden presentar malformacionesde los miembros. El retraso mental está presente en cerca del 10% de los casos. La mayor parte de los casos son situaciones aisladas, sin una particular historia familiar. Los neonatos tienen problemas de succión y pueden necesitar de biberones especiales para garantizar una alimentaciónadecuada. El estrabismo es generalmente corregible quirúrgicamente. Los pacientes puedenbeneficiarse con fisioterapia y logoterapia para mejorar la motilidad gruesa, la coordinación y elcontrol del lenguaje y de la alimentación. Las deformidades de los miembros y de la mandíbula pueden corregirse con el tratamiento quirúrgico. Se han descrito más de 100 casos. El síndrome puede ser considerado uno de aquellos de más amplio espectro entre los síndromes que implicanla ausencia de desarrollo del rostro y de los miembros. En Orphanet. Annuario Orphanet-Italia delle malattie rare. Orphanet 2005: 577.

112 Gary. Analysis of severe adverse events related to the use of RU486 as an abortifacient...

113 FDA, http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/RU486/default.htm

114 Ibíd.

115 Ibíd.

116 Ibíd.

117 Ibíd.

118 Ibíd.

119 Ibíd.

120 Murray S., Wooltorton E. Septic shock after medical abortions with RU486 (Mifeprex,RU486) and misoprostol. CMAJ 2005; 173: 485.

121 Lo Woei C., Su-Peng Y., Ching-Yun H. et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura secondary to RU486 in a patient of medical termination in early pregnancy. Ann Hematol.2007; 86: 385-386.

122 FDA. Questions and Answers on Mifeprex. http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/RU486/qa2007.htm

123 El RU486 ha sido puesto por la OMS entre los fármacos esenciales para la saludreproductiva. Sin embargo, como se deduce del texto original, el uso del RU486 y del misoprostoltiene que considerarse subordinado al respeto de la legislación de la nación y donde sea culturalmenteaceptado (where permitted under national law and where culturally acceptable). Además, se pideque el RU486 y el misoprostol sean suministrados bajo control médico (requieres close medical supervision), in WHo. Essential medicines for reproductive health: guiding principles for their inclusion on national medicines lists. March 2007.

124 En la literatura son referidas pautas que se basan también en el suminiso al mismo tiempo de RU486-misoprostol o de misoprostol después de 6-8 horas del RU486, con resultadosabortivos sobrepuestos a aquellos con misoprostol después de 24 horas. Cf.: Creinin M.D.,Schreiber C.A., Bednarek P. et al. RU486 and misopr administered simultaneously versus 24 hours apart for abortion. A randomized controller trial. Obstet Gynecol. 2007; 109: 885-894. Otros estudios, en cambio, no confirman lo dicho. Cf.: Guest J., Chien P.F., Thomson M.A. et al. Randomized controller trial comparing the efficacy of same-day administration of RU486 and misoprostol for termination of pregnancy with the standard 36 to 48 hour protocol. BJOG. 2007; 114: 207-215.

125 En EE.UU. y en Francia se puede recurrir al aborto químico con RU486 hasta el 49° díade la última menstruación. En Gran Bretaña y Suecia hasta el 63° día. El RU486 es suministradoa 600 mg en EE.UU., Francia, Gran Bretaña y Suecia. En Gran Bretaña y Suecia se usa como prostaglandina el gemeprost por vía vaginal; en Francia el misoprostol por vía vaginal u oral, y también el gemeprost.

126 http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/press/pr/14413407en.pdf

127 El Clostridium sordellii es una bacteria anaeróbica que en raros casos produce toxinas rápidamente fatales. Raras infecciones de Clostridium sordellii pueden pasar después de partos vaginales o por cesárea (endometritis), sucesivamente a episiotomía, así como después de abortosmédicos. Se pueden verificar raramente infecciones después de intervenciones quirúrgicas en pelvis,abdominales o de tipo ortopédico. Puede estar presente en las infecciones profundas del cutis. De igual manera raramente se encuentra en el aparato genital femenino, y también en el aparato digestivo, sobre todo a nivel rectal, sin manifestar alguna sintomatología ni infecciones en cuantono produce toxinas. En efecto, esta colonización no es motivo de algún problema para la salud de la mujer. La acción tóxica del Clostridium sordellii es desarrollada por las toxinas definidas: lethal toxin (TcsL) y hemorrhagic toxin (TcsH). Estas toxinas interactúan en el desencadenar los dramáticos efectos letales por infección de Clostridium sordellii, que es causa también de neumonía, endocarditis, peritonitis, artritis, úlceras corneales y mionecrosis. Se piensa que laacidez vaginal puede acentuar los efectos citopáticos de las toxinas letales. Estudios in vitrohan demostrado una cierta sensibilidad a los antibióticos (penicilinas, ampicilina, eritromicina, rifampicina, tetraciclina, clindamicina, metronidazolo, ...). No hay datos clínicos sobre el uso de inmunoglobulinas o anticuerpos específicos frente a las toxinas letales para el tratamiento de las infecciones.

128 Fischer M., Bhatnagar J., Guarner J. et al. Fatal toxics shock syndrome associated withClostridium sordellii after medical abortion. N Engl J Med. 2005; 353: 2352-2360.

129 McGregor J.A., Soper D.E., Lovell G. et al. Maternal deaths associated with Clostridiumsordellii infection. Am J Obstet Gynecol. 1989; 161: 987-995; Hogan S.F., Ireland K. Fatal acute spontaneous endometritis resulting from Clostridium sordellii. Am J Clin Pathol. 1989;92: 128.

130 Greene M.F. Fatal infections associated with RU486-induced abortion. NEJM. 2005; 353: 2317-2318.

131 Cit. en: AIFA. RU486: efficacia e sicurezza di un farmaco che non c’è... 132 McGregor J.A., Equiles O. Risks of RU486 abortion in context. Contraception. 2005; 72: 393. 133 Nelson R. RU486 linked to lethal toxic shock syndrome The Lancet Infectious Diseases2006; 6: 11.134 Baulieu E.E. Deaths from Clostridium sordellii after medical abortion. N Engl J Med. 2006; 354: 1645.135 Sicard D. Deaths from Clostridium sordellii after medical abortion. NEJM 2006;354: 1646.

136 Ibíd.

137 ACOG. Clinical management guidelines of obstetrician-gynecologists. Obstet Gynecol.2005; 106: 871-872; Fischer M., Reagan S., Zaki S.R. Deaths from Clostridium sordellii after medical abortion. N Engl J Med. 2006; 354: 1647.

138 Kulier R., Gülmezoglu A.M., Hofmeyr G.J. et al. Medical methods for first trimester abortion. Cochrane Database Syst Rev 2004, 1: CD002855.

139 Aun si no están referidos en la literatura científica, han sido registrados otros decesos atribuibles al uso del RU486/misoprostol o muy sospechosos por etiopatogénesis al abortoquímico practicado.

140 Greene M.F. Fatal infections associated with RU486-induced abortion. NEJM 2005; 353: 2317-2318. 141 Fischer M. Clostridium sordellii toxic shock syndrome following medical abortion. Centerfor Drug Evaluation and Research, http://www.fda.gov/cder/meeting/clostridial/fisher.pdf

142 Rodger M.W., Baird D.T. Pretreatment with RU486 (RU486) reduces interval betweenprostaglandin administration and expulsion in second trimester abortion. Br J Obstet Gynaecol. 1990; 97: 41-45.

143 U.S. National Institutes of Health... 144 Sitruk-Ware. Pharmacological properties of RU486: toxicology and safety in animal and human studies...

145 Von Hertzen H., Piaggio G., Ding J. et al. For the WHO Research Group on post-ovulatorymethods of fertility regulation. Low dose RU486 and two regimens of levonorgestrel for emergencycontraception: a WHO multicentre randomized trial. Lancet. 2002; 360: 1803-1810.

146 Sitruk-Ware R. Medical recommendations for the safe use of RU486. In: Coutinho EM,Spinola P. editors. Reproductive medicine. A millenium review. London: Parthenon Publishing Group, 1999: pág. 288-99.

147 Von Hertzen H., Piaggio G., Ding J. et al. For the WHO Research Group on post-ovulatorymethods of fertility regulation. Low dose RU486 and two regimens of levonorgestrel for emergencycontraception: a WHO multicentre randomized trial. Lancet. 2002; 360: 1803-1810.