El hueso como tejido

Si bien por muchos años se tuvo el concepto del hueso como sistema de soporte y como fuente de calcio y fósforo, desde hace unas dos décadas el concepto ha evolucionado hacia mucho más que una estructura mineral, para convertirse en un sistema fisiológico con numerosas interacciones celulares que incluyen diversas hormonas y células óseas.

El hueso está en constante recambio manteniendo un balance entre el proceso de erosión y el de formación. De esta manera el hueso mantiene su integridad, puede fijar cristales de calcio adecuadamente y albergar la médula ósea. Es precisamente de la médula ósea que provienen las dos principales células involucradas en el recambio óseo: el osteoblasto y el osteoclasto.

Los osteoblastos provienen de las células mesenquimales de la médula; después de un proceso de diferenciación que mencionaremos en detalle en esta revisión, los preosteoblastos se convierten en osteoblastos maduros, los cuales van a localizarse en las llamadas unidades óseas multicelulares (UOM) donde desempeñarán su labor como formadoras de hueso.

Los osteoclastos vienen de una línea diferente a los osteoblastos, en este caso de la línea de los mononucleares, y por lo tanto su función enzimática es mucho más compleja. Estas células poseen un borde velloso que una vez en contacto con el hueso produce la resorción ósea, disolviendo las uniones entre los cristales de hydroxiapatita así como la matriz proteica, dejando un área óptima para la posterior llegada de los osteoblastos.

Interacción osteoclasto-osteoblasto.

Mucho se ha avanzado recientemente en la comprensión de la relación entre osteoblasto y osteoclasto. El osteoblasto es una célula rica en receptores tanto para hormonas como factores de crecimiento e interleukinas. Sólo para mencionar algunos de estos receptores, debemos incluir hormona paratiroidea, vitamina D, estrógenos, andrógenos, factor de crecimiento semejante a la insulina (IGF-1), interleukina 6, etc. El osteoclasto, por el contrario, sólo posee receptores para la calcitonina.

La mayor parte de los sistemas de regulación del metabolismo óseo se basan en el osteoblasto, es esta célula la que recibe la mayor parte de las señales que llegan al hueso para regular su recambio. Recientes estudios han demostrado una molécula conocida como RANK- ligand (receptor de activación del NF kappa beta) conocida también como factor de diferenciación del osteoclasto o FDO, que ha sido implicada como el más importante mediador entre el osteoblasto y el osteoclasto. Este factor, producido por los osteoblastos en respuesta a estímulos como la paratohormona, se une al receptor osteoclástico e induce su actividad. El osteoblasto modula la respuesta de este receptor produciendo otra molécula la osteoprotegerina (OPG), la cual se une al RANKL previniendo su acceso al osteoclasto y por lo tanto inhibiendo la resorción. Por medio de la osteoprotegerina y el RANK, los osteoblastos regulan la actividad del osteclasto, ya sea para estimular su acción y diferenciación como en el caso del estímulo por la hormona paratiroidea y la interleukina 6 ó para detener su acción como en el caso de los estrógenos.

El osteoclasto responde de manera independiente únicamente a la calcitonina, para lo cual no requiere de intermediación del osteoblasto. En la Tabla 1 podemos encontrar los factores que estimulan o disminuyen la actividad osteoclástica y si estos son o no dependientes de los osteoblastos.

Tabla 1. Respuesta del osteoclasto a diferentes estímulos hormonales y de factores de crecimiento. Papel de los osteoblastos en su regulación
	Actividad osteoclástica	Osteoblasto-dependiente
PTH	+	+
Vitamina	+/-	+
Calcitonina	+ +	-
Estrógenos	-	+
IL-6	+	+/-
TNF	+	+
Bifosfonatos	--	+/-
Andrógenos	-	+

El recambio óseo a través de la vida

El recambio óseo ocurre durante toda la vida de un individuo y depende de diversos factores genéticos, dietarios, actividad física, enfermedades y balance hormonal. En individuos sanos, el pico de recambio y mineralización se observa hasta la tercera década de la vida, posteriormente viene un declive en la tasa de mineralización, así como en la de recambio. Precisamente en ese aspecto debemos profundizar, ya que existe una clara diferencia entre los mecanismos que explican la desmineralización y la disminución del recambio óseo, dependiendo de la edad o del sexo del individuo.

Existen dos tipos de hueso, cada uno con dieferente estructura y función. El hueso trabecular es un conjunto de numerosas trabéculas o puentes que alojan la médula ósea; este hueso es rico en células, factores de crecimiento y hormonas; tiene una alta tasa de recambio, alrededor del 80% de su estructura está en permanente actividad osteoblastoosteoclasto. El hueso cortical, con una estructura en forma de “cortes de cebolla”, tiene como función el soporte, su tasa de recambio es bastante más baja que la del hueso trabecular, aunque mantiene alrededor del 20% de su estructura en actividad osteoblasto-osteoclasto.

Como se mencionó anteriormente, durante la tercera década de la vida se obtiene el pico máximo de mineralización ósea; a partir de ese momento el hueso inicia un proceso irreversible de desmineralización de alrededor de 0,5% por año. Si un individuo ha mantendido una adecuada ingesta de calcio durante sus primeras tres décadas, así como una adecuada actividad física, su pico de mineralización será mucho más alto, lo que lo pone en ventaja con respecto a otro individuo con baja ingesta de calcio y actividad física.

El origen de este proceso de desmineralización y pérdida de masa ósea no tiene una explicación clara. No se conoce aún el factor que desencadena este proceso, aunque se relaciona directamente con varios hallazgos:

• Disminución de la osteoblastogénesis en la médula ósea.

• Incremento en la adipogénesis en la médula ósea. Usualmente los precursores mesenquimales son los mismos para los osteoblastos y los adipocitos. Con el envejecimiento las células que normalmente deberían diferenciarse en osteoblastos se diferencian en adipocitos. Los mecanismos que explican este fenómeno son materia de intensivo estudio.

• Leve incremento en la actividad osteoclástica.

Estos tres hallazgos en conjunto explican la progresiva disminución en la masa ósea entre la tercera y la cuarta década de la vida; a partir de la quinta década existen diferencias significativas dependiendo del sexo del individuo. En la mujer la llegada de la menopausia explica un deterioro agudo y severo de la masa ósea.

Menopausia y masa ósea

Con la llegada de la menopausia los niveles de estrógenos disminuyen marcadamente, llevando a lo que se conoce como “deprivación hormonal” a los osteoblastos y por continuidad a los osteoclastos. Por los mecanismos que mencionamos anteriormente, existe un incremento en la actividad osteoclástica como respuesta a la disminución estrogénica y a una mayor sensibilidad a la interleukina 6. El incremento en la actividad osteoclástica no puede ser compensado por la actividad osteoblástica, llevando a un balance negativo en el recambio óseo y por consiguiente a osteoporosis, afectando principalmente al hueso trabecular (muñeca y vértebras). Este tipo de osteoporosis es denominada por algunos como osteoporosis tipo I, aunque el concepto adecuado es hormono dependiente o perimenopaúsica.

Osteopenia involutiva

Después de la marcada deprivación hormonal, con aumento en la resorción, el hueso sigue perdiendo su masa ósea, sin embargo, después de los 75 años esta pérdida casi se iguala en los dos sexos a través de un proceso dependiente de la actividad osteoblástica. Tal como se mencionó anteriormente, la disminución en la producción de osteoblastos en la médula asociado a una menor sobrevida del osteoblasto maduro y a un incremento en la apoptosis (o muerte celular programada) llevan a que el número de osteoblastos, se reduzca con el subsiguiente déficit en la formación ósea. Este proceso es lo que se conoce como osteoporosis tipo II o senil. En mi concepto la descripción más adecuada es la de “osteopenia involutiva”.

La fractura como consecuencia

Toda esta información e investigación en las células óseas no tendría importancia entre los clínicos y en especial los geriatras, si no estuviésemos enfrentados a un trascendental problema de salud. Las fracturas secundarias a osteoporosis y en especial las de cadera en los muy viejos, demandan una gran cantidad de recursos humanos, técnicos y financieros, sin dejar de considerar las secuelas funcionales y emocionales en nuestros pacientes.

Es por esto que es necesario no sólo detectar a la población en riesgo, sino realizar una detección temprana del problema y, si es posible, un tratamiento precoz, pero sobre todo basado en un adecuado conocimiento de su fisiopatología.

¿Quién está en riesgo?

Dentro del ejercicio clínico que todo médico hace en su consultorio, está el de detectar los factores de riesgo para las enfermedades más frecuentes entre sus pacientes. Existen factores de riesgo comprobados para la osteoporosis (Tabla 2), algunos de los cuales varían de acuerdo a la ubicación geográfica del paciente, pero en general su detección permite al clínico tomar una decisión acertada acerca de a quien solicitar un estudio de tamizaje y aun de diagnóstico.

¿Como estudiar al paciente?

Una vez se ha detectado la persona en riesgo de tener osteoporosis, es conveniente conocer qué tipo de exámenes diagnósticos realizar:

• La radiografía simple es de muy baja utilidad para el diagnóstico de osteoporosis. Su sensibilidad es de alrededor del 30%.

• La densitometría es lejos la mejor manera de determinar el estado de la masa ósea del paciente, y lo que es más importante, hacer un seguimiento de su evolución si el tratamiento es iniciado o si existen altos factores de riesgo con resultados normales en la masa ósea.

• El ultrasonido, en especial del calcáneo, ha mostrado recientes avances, sin embargo su sensibilidad como en la mayoría de estudios ultrasonográficos está determinada por la experiencia del examinador.

• Durante la actividad celular son eliminados a la circulación y posteriormente a la orina, diferentes sustancias, producto ya sea de la degradación ósea (pirinidolinas, terminal amino del colágeno telopéptido tipo I etc.) o de la formación (fosfatasa alcalina ósea, osteocalcina o terminal carboxilo del procolágeno tipo I). Los marcadores bioquímicos dan una idea de cuál es el mecanismo fisiopatológico involucrado en cada caso, sin embargo y aunque hay varias opiniones al respecto, su utilidad es limitada a investigación o a casos complicados con baja respuesta al tratamiento convencional.

• Es conveniente, si los recursos lo permiten, realizar niveles de hormona paratiroidea, calcio y fósforo séricos (usualmente normales en osteoporosis primaria) y vitamina D en sus formas inactiva y activa.

• Histología: la biopsia del hueso es el “patrón de oro” en el diagnóstico de osteoporosis, si embargo sólo se utiliza en casos complejos, baja respuesta al tratamiento o en investigación.

• Finalmente, y no menos importante, es la premisa de que la osteoporosis primaria es un diagnóstico de exclusión, por lo que es absolutamente necesario considerar todas las posibles causas de osteoporosis secundaria antes de iniciar el estudio y tratamiento. Por razones de espacio y de interés de esta revisión no consideraré la osteoporosis secundaria.

¿Aquíen tratar?

Como se mencionó, la fractura es consecuencia de un conjunto de factores de riesgo asociados a un complejo sistema celular-hormonal y dependiente de la ingesta de calcio y actividad física del paciente. Cuando en la densitometría se ha encontrado que el paciente cursa con osteoporosis, definida como una masa ósea dos desviaciones estándar por debajo del promedio esperado para el máximo pico de mineralización o cuando ha existido un evento clínico como fractura vertebral, de Colles o de cadera, es claro que el paciente debe iniciar un tratamiento para su osteoporosis.

Tratamiento

Para describir el tratamiento es conveniente dividirlo en dos consideraciones:

• Tratamiento general, que debe administrarse a todos los pacientes con osteoporosis.

• Tratamiento específico, teniendo en cuenta la fisiopatología, los factores demográficos, etáreos, de género y recursos económicos.

Tratamiento general

Calcio. La razón fisiopatológica de la administración de calcio en el tratamiento de la osteoporosis es clara. La evidencia radica en estudios donde encontraron significativa reducción en la pérdida ósea con dosis de 500 mg/día de calcio elemental.

Vitamina D. La forma activa de la vitamina D ha mostrado su utilidad especialmente en el tratamiento de la osteopenia involutiva. En un estudio realizado por Chupay et al. se ha demostrado que la incidencia de fracturas disminuye en un 32% después de 18 meses de tratamiento. Es evidente que durante el envejecimiento los niveles de vitamina D disminuyen y existe, como respuesta compensatoria, un incremento en los niveles de hormona paratiroidea. En nuestros recientes estudios hemos encontrado que la vitamina D no sólo es importante para el metabolismo del calcio, sino también para la sobrevida de los osteoblastos a través de la inhibición de su apoptosis.

Actividad física. El incremento en la actividad física es de utilidad en todo tipo de paciente, a cualquier edad, no sólo para la prevención de osteoporosis, sino de enfermedad cardiovascular, existiendo un mínimo de riesgo en los muy viejos sin actividad física previa. La interacción entre calcio y ejercicio fue demostrada en una revisión de 17 referencias por Specker, quien encontró que la actividad física favorece la mineralización sólo cuando hay una ingesta de calcio mayor de 1000 mg/ día y el efecto es más pronunciado en la columna lumbar y el radio. La definición y recomendaciones de actividad física se encuentran en numerosas publicaciones en la literatura.

Tratamiento específico

Estrógenos. Mucho ha cambiado desde el último consenso de la National Osteoporosis Foundation en la que se mencionaban los estrógenos como el tratamiento de elección en la osteoporosis hormonodependiente. En recientes estudios se ha encontrado incremento importante en el riesgo de cáncer de mama, sin olvidar el incremento en el riesgo de cáncer endometrial si no son administrados asociados a progesterona (ver estudio HERS, JAMA 280 (7): 605-13, 1998 Aug 19). Sin embargo, en pacientes sin factores de riesgo, en la perimenopausia y con un control mamográfico adecuado, la prescripción de estrógenos es de utilidad para reducir la incidencia de fracturas en un 50%, sobre todo en fracturas vertebrales. La posible prevención de otras enfermedades como insuficiencia coronaria o Alzheimer debe ser observada con cautela hasta que la nueva evidencia esté disponible.

Bifosfonatos. Los bifosfonatos actúan en el hueso de dos maneras: bioquímica y celular. Al fijarse al hueso no permiten la interacción entre el osteoclasto y la matriz ósea, lo que no permite su actividad de resorción. La segunda acción consiste en inducción de apoptosis en el osteoclasto. Recientemente se ha postulado que los bifosfonatos inhiben la apoptosis del osteoblasto en la osteoporosis esteroide-dependiente. Un problema común para el uso de los bifosfonatos es su rección adversa más comun, la esofagitis. Con las nuevas generaciones de bifosfonatos este problema se ha obviado, asociado además a una mejor potencia en sus efectos farmacológicos. Alendronato y Etidronato son los bifosfonatos de uso más común en Norteamérica por vía oral (dosis de 400 mg/día para el Etidronato y 5 mg/día para el Alendronate en ciclos de 2 semanas cada 3 meses) y el pamidronato que es una adecuada opción para ser administrado por vía endovenosa. El tratamiento con bifosfonatos ha permitido disminuir la incidencia de nuevas fracturas de cadera hasta en un 50% de mujeres post-menopaúsicas, recibiendo además calcio y vitamina D (estudio FIT).

Calcitonina. La calcitonina ha demostrado utilidad en el manejo del dolor en la fractura vertebral; el mecanismo de acción analgésico de la hormona no es claro y parece estar relacionado con inducción de endorfinas. En cuanto a la masa ósea, la calcitonina muestra una discreta recuperación de masa ósea, pero no hay evidencia suficiente de que disminuya el número de fracturas.

Moduladores selectivos de los receptores estrogénicos (MSREs). Luego de un hallazgo casual de aumento en masa ósea en mujeres posmenopaúsicas tratadas por cáncer de seno con tamoxifeno, se encontró que estas drogas actúan como agonistas o antagonistas de acuerdo al órgano blanco. Este modulador desplaza al estradiol en su unión con el receptor, limitando la Función de Activación-2 (FA-2) lo que induce agonismo o antagonismo de acuerdo al tejido. En el hueso los MSREs inducen agonismo estrogénico, lo que va a regular la actividad osteoclática, disminuyendo la reabsorción. Los dos MSREs más usados son el tamoxifeno y el raloxifeno. El efecto del tamoxifeno en la masa ósea durante la pre-menopausia muestra que disminuye la masa ósea, efecto posiblemente asociado a niveles normales de estrógenos. Esto no ocurre en estudios en mujeres postmenopaúsicas, en las cuales el tamoxifeno indujo un aumento del 2% anual en la masa ósea. El raloxifeno a dosis de 200 a 600 mg/día demostró disminuir los marcadores bioquímicos de resorción ósea de manera más significativa al compararlo con estrógenos en un estudio con 250 mujeres postmenopaúsicas.

En otro estudio con raloxifeno a dosis de 30, 60 y 150 mg/día vs placebo en 601 mujeres postmenopaúsicas, se demostró incremento de la masa ósea entre 2,5 a 2 desviaciones estándar, diferencia significativa si se compara con el grupo placebo.

Pocos estudios han sido realizados en pacientes ancianos mayores de 70 años, aunque algunos subgrupos de los estudios en curso han demostrado beneficio con buena tolerancia, añadiendo a ello los resultados promisorios en el perfil lipídico y la menor incidencia de cáncer de mama que se asocia al tratamiento hormonal.

Hormona paratiroidea. Reeve y cols. usaron un terminal amino sintético humano de hormona paratiroidea en un pequeño grupo de sujetos ancianos con osteoporosis, reportando una dramática mejoría histológica en recambio óseo y crecimiento trabecular. Basados en ello, varios estudios han demostrado el beneficio del uso de la hormona paratiroidea como estimulante anabólico o de formación ósea. Parece ser que por su capacidad de inducción de recambio óseo, la paratohormona estimula la actividad osteoblástica además de un muy reciente hallazgo de inhibición de apoptosis en los osteoblastos. Esta es sin duda una excelente opción terapeútica en osteopenia involutiva y varios estudios con pacientes ancianos están en curso.

Hormona del crecimiento. Aprobada en los EEUU para ser usada en casos de déficit demostrado en hormona del crecimiento en ancianos, los resultados en cuanto a masa ósea no son muy significativos y la disminución en la incidencia de fracturas no es contundente, ya que la hormona del crecimiento no tiene un importante efecto anabólico en el esqueleto envejecido.

Andrógenos. Estudios limitados y no muy concluyentes han demostrado un efecto de los andrógenos en el aumento de la masa ósea, quedando aún por realizar estudios con mayor número de población y con adecuados experimentos clínicos.

Fluoruros. El fluoruro de sodio utilizado por largo tiempo en Europa y Latinoamérica es el típico anabólico óseo, porque induce actividad osteoblástica, sin embargo, la recuperación de la masa ósea que se detecta en la densitometría no concuerda con una disminución significativa en la incidencia de fracturas. Nueva evidencia vuelve a tomar el fluoruro como tratamiento de la osteopenia involutiva pero con recomendaciones de optimización del tratamiento como son: prevención de la deficiencia de calcio, administrar vitamina D concomitante, usar preparaciones de corta vida media y usar ciclos intermitentes de tratamiento de alrededor de 6 semanas. Si además de detectar déficit en la formación se encuentra incremento en la absorción (por estudio bioquímico) se recomienda utilizar un tratamiento antirresortivo asociado.

Conclusiones

La osteoporosis es un problema de salud pública y su consecuencia, las fracturas osteoporóticas, son un importante y prevenible desencadenante de discapacidad en las personas mayores. Es importante para el clínico detectar los pacientes en riesgo, los casos activos de osteoporosis, así como los pacientes con episodios de fracturas con el fin de iniciar un tratamiento oportuno. Cada día existen nuevas opciones terapéuticas para la osteoporosis pero el éxito del tratamiento depende de que el clínico conoza y maneje la fisiopatología de la enfermedad.

Referencias escogidas

1.- PARFITT A M. Osteonal and hemiosteonal remodeling: The spatial and temporal framework for signal traffic in adult human bone. J Cell Biochem 1994; 55: 273-86.

2.- MANOLAGAS S C, JILKA R L. Mechanisms of disease: Bone marrow, cytokines, and bone remodeling. Emerging insights into the pathophysiology of osteoporosis. N Engl J Med 1995; 332: 305-31.

3.- JILKA R L, WEINSTEIN R S, TAKAHASHI K, PARFITT A M, MANOLAGAS S C. Linkage of decreased bone mass with impaired osteoblastogenesis in a murine model of accelerated senescence. J Clin Invest 1996; 97: 1732-40.

4.- JILKA R L, WEINSTEIN R S, BELLIDO T, PARFITT M, MANOLAGAS S C. Osteoblast programmed cell death (Apoptosis): Modulation by growth factors and cytokines. J Bone and Miner Res 1998; 13: 793-802.

5.- ELLIS R E, YUAN J, HORVITZ H R. Mechanisms and functions of cell death. Annu Rev Cell Biol 1991; 7: 663-98.

6.- POLUNOVSKY V A, CHEN B, HENKE C, SNOVER D, WENDT C, INGBAR D H, BITTERMAN P B. Role of mesenchymal cell death in lung remodeling after injury. J Clin Invest 1993; 92: 388-97.

7.- WYLLIE A H, HERR J F R, CURRIE A R. Cell death: the significance of apoptosis. Int Rev Cytol 1980; 68: 251- 307.

8.- DUQUE G, EL ABDAIMI K, KREMER R. Vitamin D prolongs osteoblast survival by inhibition of apoptosis. In press: J Bone and Min Res.

9.- MANOLAGAS S C, WINSTEIN R. New developments in the pathogenesis and treatment of steroid-induced osteoporosis. J Bone and Min Res 1999; 14: 1061-6.

10.- Primer of the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. ASBMR 2000.