Fisiopatología del daño hepático por Alcohol

Existen hechos experimentales que apuntan a que la fisiopatología del daño por alcohol es multifactorial:

• El acetaldehido es generado tanto en la metabolización del alcohol por la alcohol deshidrogenasa, como en el sistema MEOS (sistema enzimático oxidante microsomal), por lo que su nivel plasmático se eleva después de la ingesta. Es extremadamente tóxico y reactivo:

1. Se une a fosfolípidos, residuos de aminoácidos y grupos sulfidrilos.

2. Depolimeriza proteínas de la membrana plasmática.

3. Favorece la lipoperoxidación.

4. Se une a tubulina, dañando los microtúbulos del citoesqueleto.

5. Estimula la síntesis de procolágeno tipo I y fibronectina desde las células de Ito (Fig.1).

• La ingestión crónica aumenta el consumo de oxígeno, por reoxidación de NADH. El aumento de requerimiento de oxígeno, produce una gradiente de oxígeno más pronunciada a lo largo del acino. En la (Fig.2) se observa un acino hepático en hígado de rata al microscopio electrónico. La (Fig.3) muestra la dirección del flujo portal que vacía la sangre a la vena central. La (Fig.4) muestra las tres zonas del acino de acuerdo al gradiente de oxígeno. Esto explica que las células de la zona 3 se vean más expuestas a la necrosis. En la zona 3 es también donde hay mayor concentración de alcohol deshidrogenasa y donde los cambios en el potencial redox son mayores (Fig.5).

• La presencia de grasa en el hígado alcohólico, se produce mediante diversos mecanismos según el tipo de ingesta: en la ingesta aguda masiva, la grasa proviene de movilización desde la periferia. En la ingesta crónica y prolongada, la acumulación proviene de un aumento de síntesis y menor degradación de ácidos grasos en el hígado.

• Se han postulado algunos mecanismos inmunológicos para explicar la eventual progresión del daño en pacientes que han dejado de beber:

a. la alteración de la inmunidad celular que puede observarse es probablemente secundaria al estado de enfermedad sistémico que representa la cirrosis. Las reacciones inmunológicas que existen son difíciles de interpretar y más bien una consecuencia del daño hepático que una causa de éste.

b. La formación de aductos estables entre proteínas de membrana y acetaldehido, pueden constituir antígenos de membrana que favorezcan la formación de autoanticuerpos.

c. Los cuerpos hialinos de Mallory (ver Histología del daño por Alcohol) se han invocado como eventuales neoantígenos. Los resultados iniciales en este sentido, no han sido confirmados.

• Las citokinas que se elevan en la cirrosis, median una gran cantidad de efectos biológicos de las endotoxinas. Esta últimas, aparecen en el líquido ascítico y en sangre periférica de cirróticos muy averiados. provienen del intestino por la incapacidad del sistema retículoendotelial del cirrótico para detoxificarlas y por el aumento de la permeabilidad intestinal. La elevación de citokinas es probablemente responsable de la anorexia, astenia, fiebre (ver Síntomas de la Insuficiencia Hépatocelular), neutrofilia y reducción de la síntesis de albúmina de los enfermos (ver Elementos de Laboratorio), estimulan tambien la proliferación de fibroblastos y una de ellas activa la producción de colágeno desde los adipocitos o células de Ito (Transforming Growth Factor ß).