Pontificia Universidad Católica de Chile
Facultad de Medicina
Programa de Medicina Intensiva
Apuntes de Medicina Intensiva


Efectos de las catecolaminas sobre la perfusión esplácnica en la sepsis*

Dr. Glenn Hernández P.
Dr. Vinko Tomicic F.


Introducción

El papel del intestino y de la translocación bacteriana en el paciente crítico fue analizado recientemente en esta revista. El flujo sanguíneo insuficiente y la hipoxia tisular participarían como importantes cofactores en la alteración de permeabilidad de la mucosa intestinal. Este aumento de permeabilidad daría lugar a la absorción de mediadores proinflamatorios a través de la pared, amplificando y perpetuando el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) y /o el síndrome de disfunción orgánica múltiple (SDOM).

En general, la adecuación del flujo depende de las demandas metabólicas de los tejidos y de la capacidad de éstos, para extraer el oxígeno disponible. Cambios adaptativos en las necesidades metabólicas locales y regionales, además de la redistribución del flujo, tienen considerable impacto en la perfusión y entrega de oxígeno tisular.

En situaciones de shock cardiogénico e hipovolémico, el flujo sanguíneo global está disminuido y las demandas metabólicas son normales. La vasoconstricción esplácnica es el primer mecanismo que actúa en defensa del volumen y flujo sanguíneo, permitiendo su redistribución, preferencialmente hacia el corazón y el cerebro. Esta vasoconstricción, una vez establecida, puede permanecer incluso después de la restauración del volumen sanguíneo circulante, siendo la explicación más clara de la hipoperfusión visceral prolongada que se observa en este tipo de shock.

En la sepsis, en cambio, existe un hipermetabolismo mantenido a nivel tisular especialmente en la región esplácnica, en el contexto de un flujo sanguíneo global normal o aumentado. Cuando el flujo no alcanza a compensar la elevada demanda metabólica, debido a una mala distribución de éste o a problemas de extracción, se puede producir hipoxia regional, aún en presencia de un transporte de oxígeno supranormal.

En los últimos años, ha habido importantes avances en la comprensión de la modulación del flujo intestinal, en el monitoreo de la perfusión esplácnica y en el efecto regional de las diferentes drogas vasoactivas utilizadas en la reanimación. A partir de ello, se ha postulado que podría prevenirse el desarrollo del SDOM, mediante una más precoz y adecuada recuperación del flujo regional y optimizando el uso de las diferentes drogas vasoactivas para ejercer un efecto protector a este nivel.

El objetivo de la presente revisión es analizar los avances en el monitoreo del flujo intestinal, discutir la fisiopatología de la hipoperfusión esplácnica en la sepsis y el shock séptico, y evaluar detalladamente, el impacto de las drogas vasoactivas en este territorio.

 

Monitoreo de la perfusión esplácnica

La perfusión esplácnica puede ser evaluada a través de mediciones del flujo sanguíneo y por medio de marcadores de la oxigenación tisular.

Los métodos de medición del flujo regional pueden ser directos e indirectos. Entre los primeros, podemos mencionar la flujometría doppler y electromagnética y las técnicas con microesferas. Sin embargo estas técnicas no son aplicables al lado de la cama del enfermo.

Entre los métodos indirectos, podemos citar el aclaramiento de verde de indocianina (CVI). Este se efectúa administrando un bolo único del indicador a nivel de la vena cava inferior y recogiendo luego muestras seriadas de sangre a nivel arterial y venoso suprahepático. Las muestras son procesadas mediante espectrofotometría y con los resultados, se puede obtener la extracción hepática fraccional del indicador. Su principal desventaja es la imposibilidad de separar el flujo sanguíneo intestinal del hepático.

Por otra parte, la diferencia entre la saturación venosa suprahepática (ShvO2) y la saturación venosa mixta (SvO2) cuando se encuentra aumentada puede significar una mayor extracción esplácnica del transporte de oxígeno (DO2). La disminución selectiva en la ShvO2 parece ser un marcador de deterioro de la oxigenación esplácnica.

Otro método indirecto es la tonometría gástrica, en la cual se mide la producción de CO2 por parte de la mucosa, asumiendo que la pCO2 del fluido gástrico se encuentra en equilibrio con la pCO2 del líquido intersticial. La isquemia o hipoxia aumenta la producción de CO2 local, el que difunde al lumen. Con el valor de la pCO2 gástrica más el bicarbonato arterial, se puede calcular el pH intramucoso gástrico (pHi), aplicando la ecuación de Henderson-Hasselbalch. Como alternativa se puede calcular la gradiente entre la pCO2 luminal gástrica y la pCO2 espirada o arterial. Un marcado gradiente a favor de la primera, es muy sugerente de isquemia regional. Se ha demostrado isquemia esplácnica mediante esta técnica en diversos modelos de endotoxemia, sepsis bacterémica y peritonitis.

 

Consideraciones fisiopatológicas acerca de la perfusión esplácnica en sepsis o shock séptico

Se han descrito diversas alteraciones histológicas a nivel del tracto gastrointestinal, tales como edema mucoso y submucoso, atrofia de las vellosidades, así como necrosis y apoptosis de los enterocitos, en modelos experimentales de sepsis o shock séptico. Esto se asociaría a un aumento de permeabilidad de la mucosa intestinal con pérdida de su función de barrera, lo que facilitaría procesos como la traslocación bacteriana, la absorción de endotoxina luminal y eventualmente, la producción de citoquinas proinflamatorias a nivel de la pared intestinal. Estos mediadores podrían absorberse por vía translinfática o portal para luego de ser modulados a nivel hepático (en el caso portal), pasar a la circulación sistémica y actuar como elementos amplificadores o perpetuadores del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) y/o de disfunción multiorgánica (SDOM).

La isquemia esplácnica jugaría un rol protagónico en la inducción de las alteraciones estructurales y funcionales previamente señaladas en la sepsis. Se ha especulado que ello resultaría de una reducción absoluta del flujo mesentérico, de un cortocircuito de oxígeno (O2) debido a un mecanismo de contracorriente arteriovenosa a nivel de la base de la vellosidad, o de un aumento de la demanda de O2 en el contexto de una disminución de la capacidad de extracción de la mucosa.

Es difícil obtener datos confiables de la perfusión esplácnica en la sepsis o el shock séptico en humanos y mucha de la información disponible viene de animales. El flujo mesentérico típicamente disminuye en modelos porcinos de shock endotóxico; sin embargo, hay considerable variación entre estudios, dependiendo de la especie usada, el tipo de insulto, el método de anestesia y los patrones hemodinámicos resultantes. La perfusión mesentérica aumenta significativamente en modelos de peritonitis en rata o de administración de bajas dosis de endotoxina en ratones; empero el flujo mesentérico típicamente disminuye cuando el insulto séptico es más agudo o masivo.

Los estudios clínicos han mostrado que el flujo hepatoesplácnico y el consumo de O2 (VO2), aumentan significativamente en pacientes sépticos, pese a lo cual puede haber hipoxia de la mucosa. Mediciones tonométricas simultáneas en estómago, intestino delgado y sigmoides, muestran una disminución del pH intramucoso durante la bacteremia. El pHi declina invariablemente antes que la presión arterial o el pH sistémico se deterioren.

El pHi disminuye en la sepsis, pese a un consumo de oxígeno esplácnico mantenido o aumentado. Esta isquemia esplácnica se asocia experimentalmente a aumentos en la permeabilidad de la mucosa. La isquemia esplácnica inducida por oclusión parcial de la arteria mesentérica superior no provoca tanto aumento de permeabilidad. En la sepsis habría por tanto, factores adicionales a la isquemia contribuyendo a los cambios de permeabilidad. Experimentos recientes demuestran que el pHi cae rápidamente después de la inducción de peritonitis fecal, a pesar de mantenerse el DO2 o incluso aumentar el VO2. Ello sugiere que el metabolismo celular de oxígeno puede estar perturbado en la sepsis, evidenciándose isquemia esplácnica tonométrica pese a una pO2 tisular normal. En el shock hemorrágico también baja el pHi, pero en tal caso, se asocia a una caída en la tensión tisular de O2.

La caída del pHi en la sepsis experimental puede explicarse al menos en parte por una reducción del DO2, aunque en adición, el intestino sería incapaz de aumentar la extracción de O2 y quizás de utilizar el O2 extraído. Esto puede llevar a hiperpermeabilidad de la mucosa por mecanismos pobremente entendidos.

En el shock séptico ocurren también severas alteraciones microcirculatorias siendo el endotelio un blanco preferencial para diversas citoquinas. A ese nivel, las citoquinas inducen acciones procoagulantes y proinflamatorias, resultando en cambios trombóticos, adhesión leucocitaria e hiperpermeabilidad. La activación de enzimas endoteliales produce grandes cantidades de óxido nítrico y prostaciclina, que pueden contribuir a la vasoplejia.

La hiporeactividad vascular durante la sepsis puede tener variaciones regionales como por ejemplo, en la respuesta vasoconstrictora a noradrenalina después de exposición a endotoxina o interleuquina-1 (IL-1). La respuesta a noradrenalina está deprimida en conejos a nivel de aorta, arterias pulmonares y carótidas, pero está preservada en la circulación renal y mesentérica.

El flujo esplácnico está deprimido en el shock séptico no reanimado, pero puede estar preservado o incluso aumentado durante el shock hiperdinámico reanimado con fluídos. En un estudio clínico en sepsis hiperdinámica, el flujo esplácnico se encontró elevado en comparación con voluntarios sanos o pacientes con trauma. El VO2 esplácnico sin embargo, aumentó en forma desproporcionada por sobre el aumento de DO2, exponiendo a la mucosa al riesgo de isquemia. Más aún, las alteraciones microvasculares de la sepsis disminuyen la perfusión de la mucosa, y por tanto, reducen el DO2 a la porción metabólicamente más activa del intestino .

La perfusión al intestino puede ser descrita como dos lechos vasculares paralelos que irrigan la mucosa y la muscularis. Aunque la resistencia vascular en estas regiones es relativamente pequeña comparada con la resistencia mesentérica total, pequeños cambios en la relación de resistencias, pueden tener un impacto relevante en el flujo de la mucosa o de la muscularis. La redistribución de flujo juega un importante papel en asegurar el aporte de O2 a la mucosa, debido a las evidentes diferencias intrínsecas en la tasa metabólica entre la mucosa y la muscularis.

¿Qué rol tiene el DO2 en la injuria mucosa de la sepsis? Una línea de evidencias apunta hacia el DO2 como elemento central. En apoyo a esa noción, está la observación de que la capacidad local del intestino para ajustar su extracción en respuesta a cambios del DO2, está disminuída en modelos experimentales de sepsis. La deficiencia de extracción es por un defecto en la distribución de la perfusión dentro de la mucosa, coexistiendo regiones con un DO2 inadecuado, junto a otras regiones que reciben exceso de flujo con respecto a su demanda metabólica. Si la sepsis incapacita a la mucosa para ajustar su densidad capilar, o alterar la distribución de la perfusión entre la mucosa y la muscularis en respuesta a cambios en el DO2 intestinal, las células en las regiones más pobremente perfundidas serán susceptibles a injuria hipóxica, siempre que el DO2 sistémico o regional se deprima.

Vallet observó que una infusión de lipopolisacárido (LPS) en un modelo experimental, causa una aguda disminución del gasto cardíaco (GC) y de la presión arterial media (PAM), y que el DO2 y VO2 intestinal disminuyen subsecuentemente. Estos cambios se asociaron a una disminución de la tensión de O2 en la mucosa y muscularis. Durante la resucitación con fluídos, la pO2 tisular dentro de la muscularis retornó a lo basal, pero la pO2 de la mucosa permaneció en niveles hipóxicos, sugiriendo que la perfusión de la mucosa no se recuperó con la misma extensión que la muscularis.

La injuria de la mucosa entérica en la sepsis, podría ser también una manifestación de injuria histotóxica no relacionada a DO2, eventualmente afectando la capacidad de utilizar el O2 a nivel celular. Se ha reportado repetidamente que la sepsis induce alteraciones de la homeostasis gastrointestinal incluso en situaciones con adecuados índices de resucitación. Whithworth demostró que el tono vasoactivo entre las pequeñas arterias intestinales está desbalanceado en un modelo de sepsis hiperdinámica en ratas. Las arteriolas de tercer orden que terminan como arteriola central de la vellosidad estaban más vasocontraídas que las arteriolas de primer y segundo orden, afectando el flujo de la mucosa. Esto ha sido demostrado con la técnica de laser doppler flujometría .

La hipoperfusión tisular local durante la endotoxemia podría resultar en otras palabras, de una falla del tejido vascular para responder normalmente a estímulos metabólicos vasodilatadores y compensar la relación perfusión/demanda. Podría ocurrir una vasocontricción focal inapropiada como un mecanismo potencial de hipoxia tisular local, incluso en presencia de vasodilatación sistémica.

 

Efecto de las drogas vasoactivas sobre la perfusión esplácnica en la sepsis

Diversos estudios clínicos y experimentales han ensayado el uso de agentes vasoactivos en la prevención o reversión de la isquemia esplácnica durante la sepsis. En esta sección se revisan los datos disponibles sobre el uso de catecolaminas y su impacto sobre la perfusión esplácnica en la sepsis o el shock séptico.

Dopamina

Estimula preferencialmente receptores dopaminérgicos y puede inducir una vasodilatación arteriolar selectiva en el territorio esplácnico en dosis bajas (1- 2.5 mg/kg/min). Esto ha llevado a su uso empírico con fines protectores esplácnicos en forma muy amplia y casi rutinaria en muchos contextos clínicos, sin una demostración clara de su utilidad y pese a que la droga tiene capacidad vasoconstrictora, incluso en dosis bajas. Existe muy poco sustento en la literatura para esta práctica clínica e incluso los trabajos más recientes, alertan acerca de un eventual efecto negativo en la capacidad de extracción de O2 por la mucosa (tabla Nº 1).

Tabla 1. Efecto de Dopamina sobre flujo esplácnico o pH intramucoso.

La terapia con bajas dosis de dopamina aceleró el desarrollo de isquemia intestinal en un modelo porcino de shock. Esto estuvo relacionado a una menor extracción de O2 en la circulación mesentérica, un efecto explicado probablemente por vasoconstricción precapilar redistribuyendo flujo desde la mucosa. Giraud estudió el efecto de dopamina en un modelo canino y fue capaz de objetivar un aumento del flujo sanguíneo en la arteria mesentérica superior y en la muscularis del intestino, con una disminución del flujo sanguíneo a la mucosa acompañado por una disminución del VO2 esplácnico. Un estudio reciente en pacientes sépticos, sugirió que dopamina aumenta el VO2 esplácnico y los cortocircuitos arteriovenosos funcionales .

Meier-Hellmann demostró que contrariamente a lo señalado en los estudios anteriores, la adición de dopamina en dosis de 2.8-3.0 mg/kg/min sobre una terapia previa con noradrenalina en la sepsis, aumenta la saturación venosa suprahepática por sobre la saturación venosa mixta de O2, lo que sugiere una mejoría selectiva de la perfusión esplácnica.El mismo grupo postuló que el efecto de dopamina sobre el flujo esplácnico dependería del nivel previo de la fracción esplácnica del DO2 global; ésto explicaría la gran variación individual en la respuesta.

 

Dopexamina

Es una catecolamina semisintética con características estructurales y farmacológicas similares a la dopamina. Tiene un efecto predominante de tipo dopaminérgico (DA-1) y también actividad sobre los receptores adrenérgicos b1 y b2. Podría inducir un aumento del flujo esplácnico en pacientes con falla cardíaca congestiva y un rol protector de la circulación esplácnica. La droga podría tener una ventaja sobre dopamina al no poseer efectos sobre los receptores a adrenérgicos, por lo que no tendría propiedades vasoconstrictoras. La mayoría de los autores postula que dopexamina, podría aumentar el flujo esplácnico y redistribuirlo hacia la mucosa en vez de a la muscularis (tabla Nº 2) .

Tabla 2. Efecto de Dopexamina sobre el flujo esplácnico o pH intramucoso.

Smithies reportó que dopexamina eleva el pHi gástrico en pacientes sépticos, pese a no aumentar el DO2 global o el flujo esplácnico medido con la técnica del aclaramiento de verde indocianina. Esto puede representar un efecto preferencial de dopexamina en la perfusión de la mucosa gástrica. Trinder sin embargo, no logró reproducir estos resultados. Otros trabajos como los de Takala en el posoperatorio de cirugía cardíaca tampoco han logrado demostrar un efecto protector esplácnico de dopexamina .

En conclusión, algunos investigadores recomiendan el uso de dopexamina para mejorar la oxigenación esplácnica; no obstante, es evidente que los estudios acerca de un potencial efecto protector de esta droga son incompletos y la evaluación de sus efectos ha sido parcial.

 

Dobutamina

Es una catecolamina semisintética con efecto predominantemente b1 y b2. Se utiliza especialmente en el shock séptico para optimizar el DO2 luego de reestablecida una presión de perfusión básica con dopamina o noradrenalina (tabla Nº3).

Tabla 3. Efecto de Dobutamina sobre el flujo esplácnico o pH intramucoso.

Neviere reportó los efectos favorables de bajas dosis de dobutamina en el flujo de la mucosa gástrica e intestinal en un modelo de shock endotóxico resucitado en cerdos, a pesar de que no logró revertir completamente la acidosis intramucosa .

El efecto beneficioso de dobutamina en la acidosis intramucosa gástrica de pacientes sépticos con o sin lactacidemia, ha sido demostrado por Gutierrez. Dobutamina en dosis de 5 o 10 mg/kg/min, mejoró el pHi independientemente del nivel de lactacidemia en su experiencia. En otro estudio en pacientes sépticos, dobutamina en dosis de 5 mg/kg/min, normalizó el pHi y aumentó desproporcionadamente el flujo de la mucosa gástrica medido por laser doppler flujometría, por sobre el aumento del DO2 sistémico. Otros estudios recientes apoyan estos hallazgos. Radermacher observó que dobutamina produce un aumento paralelo del gasto cardiaco y del DO2 esplácnico sin afectar el VO2, en doce pacientes con shock séptico.

 

Noradrenalina

Es un fuerte vasopresor a través de la estimulación a adrenérgica, con sólo un moderado efecto b1 y b2. Esta droga ha sido utilizada ampliamente para el tratamiento del shock séptico con la intención de restaurar la presión arterial. Estaría indicada si la presión de perfusión no puede ser mantenida adecuadamente con sustitución de volumen y/o dopamina.

Los efectos de noradrenalina sobre la hemodinamia y el transporte de oxigeno global en los pacientes críticos han sido extensamente estudiados; empero sus efectos sobre el flujo sanguíneo y el transporte de oxígeno regional, han sido evaluados sólo recientemente.

Muchos autores han demostrado un aumento en el débito urinario en pacientes con shock séptico tratados con noradrenalina. Sin embargo, se debe enfatizar que estos pacientes presentaban una marcada disminución de la presión arterial. El principal mecanismo de la mejoría de la función renal en dichos estudios, es el aumento de la presión de perfusión a un nivel apropiado.

Los efectos de noradrenalina sobre el lecho esplácnico han sido inconsistentes (tabla Nº4). Marik reportó efectos benéficos de noradrenalina sobre la oxigenación esplácnica en pacientes sépticos, en comparación a dopamina. En los pacientes tratados con noradrenalina encontró un aumento del pHi y más bien, una disminución de éste, con dopamina.

Tabla 4. Efecto de Noradrenalina sobre el flujo esplácnico o pH intramucoso.

Adrenalina

Estimula principalmente a los receptores b adrenérgicos en bajas dosis (0.005-0,02 mg/kg/min), induciendo vasodilatación periférica y un aumento de la frecuencia y contractilidad cardíaca. A medida que la dosis es aumentada, los efectos a adrenérgicos son más prominentes, observándose un aumento en la resistencia vascular, en la presión sanguínea y un efecto variable sobre el gasto cardíaco, que depende de la capacidad del miocardio para mantener un volumen de eyección frente a una postcarga aumentada. Moran reportó un aumento en el DO2 y VO2 en pacientes con shock séptico, al ser tratados con 0.25 mg/kg/min de adrenalina. Estos efectos sistémicos tienen sin embargo, un comportamiento variable sobre la perfusión esplácnica, la que puede verse comprometida o beneficiada.

Meier-Hellmann comparó el efecto de la combinación dobutamina-noradrenalina frente a adrenalina sola en sepsis. Observó una disminución de la saturación venosa suprahepática sugerente de isquemia esplácnica, con adrenalina. Al cambiar el esquema biasociado a adrenalina sola, titulada hasta obtener la misma PAM, ésta disminuyó la perfusión esplácnica. Levy confirmó los hallazgos descritos en un estudio aleatorio. Observó un aumento en los niveles de lactato y una disminución del pHi, al agregar adrenalina a pacientes en shock séptico que no respondieron a volumen más dopamina. Esto se corrigió al cambiar a la combinación de noradrenalina-dobutamina, sugiriendo un efecto deletéreo de la adrenalina sobre la perfusión de la mucosa gástrica. Este grupo demostró también que la adición de 5 mg/kg/min de dobutamina sobre adrenalina en el shock séptico, mejora selectivamente la perfusión de la mucosa gástrica medida por laser doppler flujometría, sin modificar las variables hemodinámicas sistémicas.

 

Conclusiones

De las experiencias anteriores, podría desprenderse que la mejoría selectiva de la perfusión esplácnica con drogas vasoactivas en la sepsis, es clínicamente factible en algunas circunstancias. Drogas como dopexamina y dobutamina en bajas dosis tendrían este potencial. Existen dudas acerca del efecto benéfico o deletéreo de dopamina o noradrenalina. Los resultados contradictorios con diversas catecolaminas, sugieren la necesidad de evaluar su efecto sobre la perfusión esplácnica con técnicas como la tonometría en casos de shock séptico complejo. Ello con el fin de buscar la combinación de drogas o de dosis que optimize el flujo esplácnico y evite efectos deletéreos.

La mejoría en la perfusión de la mucosa gástrica y por ende de la mucosa intestinal, puede eventualmente transformarse en una meta de resucitación apropiada en el paciente crítico. Esto podría teóricamente prevenir las secuelas de la isquemia esplácnica en la sepsis como el aumento de permeabilidad y pérdida de la función de barrera gastrointestinal con la consiguiente absorción de mediadores proinflamatorios, los que podrían perpetuar la falla multiorgánica. Esto no ha sido todavía demostrado clínicamente, aunque es una hipótesis atractiva.

 

Lecturas recomendadas

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