En el hombre alrededor del 10% de las malformaciones se debe a factores puramente genéticos (mutaciones o aberraciones cromosómicas); no más del 5% a factores peristáticos solamente (factores ambientales o externos), y alrededor del 85%, a factores etiológicos multifactoriales. En general, las malformaciones causadas por factores externos se hallan dentro del espectro de anomalías que se producen espontáneamente en una determinada especie animal. Los factores genéticos y peristáticos producen, en general, malformaciones múltiples; las malformaciones aisladas tienen causas multifactoriales.

Mutaciones

Las mutaciones son, en sentido estricto, defectos genéticos puntuales, es decir, alteraciones moleculares del material genético. La unidad más pequeña de una mutación, el mutón, es un nucleótido. Las mutaciones tienen por consecuencia alteraciones de enzimas y otras proteínas y pueden carecer de manifestaciones patológicas (mutaciones mudas, por ejemplo en caso de alteración de la parte no catalítica de una enzima). Cuando no son mudas de regla tienen efectos múltiples. Las mutaciones de genes dominantes tienen en su mayoría una frecuencia en la población de 1/1000 a 1/10000 y se manifiestan en malformaciones múltiples (síndromes malformativos). Las mutaciones de genes recesivos tienen una frecuencia de 1 por 100 a 1 por 1000, por lo tanto el estado homozigótico tiene una frecuencia de 1 por 10000 a 1 por 1000000; se manifiestan en trastornos metabólicos. Las tesaurismosis pertenece a estas enfermedades genéticas recesivas.

 

Aberraciones cromosómicas

Las aberraciones cromosómicas, sean cuantitativas o cualitativas, se manifiestan en síndromes malformativos.

La triploidía y tetraploidía son letales en el hombre, se encuentran en alrededor del 5% de los abortos espontáneos con anomalías cromosómicas. La monosomía autosómica también es letal. La única monosomía compatible con la vida en el hombre es la del cromosoma X: síndrome de Turner, mujeres con cariotipo 45, X0. Las aneuploidías más frecuentes en el hombre son la trisomía 21 (síndrome de Down o mongolismo), trisomía 18 (síndrome de Edwards), trisomía 13 (síndrome de Patau), monosomía X (síndrome de Turner) y la trisomía gonosómica del síndrome de Klinefelter: hombres con cariotipo 47, XXY. Las principales características del síndrome de Down son: frecuencia de alrededor de 1/1000 partos, mortalidad de cerca de 50% hasta los diez años de edad, debilidad mental, hipotonía, braquicefalia, epicanto (tercer párpado), disposición mongoloide de las hendiduras palpebrales, raíz nasal en silla de montar, macroglosia, surco palmar simioide, anomalías esqueléticas y cardíacas.

Las trisomías y monosomías se explican por falta de disyunción cromosómica (figura 5.33), que en general es más frecuente en la primera división meiótica de la oogénesis: 55% de los casos; cerca del 20% en la segunda división meiótica y alrededor del 25% en la espermatogénesis (casi por igual en una y otra división). La falta de disyunción en la oogénesis está condicionada por la edad de la madre.

 

Figura 5.33. Representación esquemática de la no disyunción. A la izquierda, la no disyunción se produce en la primera división meióica; a la derecha, en la segunda.

 

Las anomalías cualitativas más importantes son las translocaciones y las deleciones. La translocación es la fusión de un cromosoma de un par con otro de otro par después de la pérdida de un segmento de esos cromosomas. La translocación más frecuente es la de Robertson: translocación de un cromosoma 21 en un cromosoma 15 con fenotipo normal. Estos individuos son portadores de la translocación y sus gametos pueden ser, según observación empírica, de cuatro tipos: normales, anormal con el doble cromosoma y un cromosoma 21, anormal con sólo el doble cromosoma y, por último, anormal con sólo el cromosoma 15 (las otras dos combinaciones posibles son raras). De la fecundación de estos gametos por uno normal resultan, respectivamente los cariotipos siguientes: normal, trisomía 21 con translocación, portador de translocación y, por último, monosomía 21 (figura 5.34). Como este último no es viable, la frecuencia de cada uno de los otros tres entre los descendientes de un portador, es de 33%. En la práctica sin embargo, la frecuencia observada es de 50% de individuos normales, 40% de portadores y 10% de trisomía con translocación. Este último porcentaje representa por lo tanto el riesgo de tener un hijo mongólico si un padre es portador de translocación, riesgo que es mucho mayor que aquel en caso de padres de cariotipo normal. El mongolismo por translocación no depende de la edad materna.

 

Figura 5.34. Esquema del Mongolismo por Translocación. Arriba: pares 21 (negro) y 15 de una célula germinal con translocación; en la segunda fila, sus posibles gametos; en la tercera fila, fecundación con gameto normal; abajo, los correspondientes zigotos.

 

Las deleciones se designan indicando primero el número del par cromosómico seguido del signo '-' pospuesto a la letra 'p' o 'q' según se trate del brazo corto o largo, respectivamente. Las más frecuentes son la 5p- (síndrome del «grito del gato») y la 4p-Las deleciones causan un trastorno del desarrollo tan grande que rara vez hay descendencia.

Por mosaicismo se entiende la existencia de varios cariotipos en un mismo individuo. El mosaicismo se explica por falta de disyunción durante la mitosis en algunos blastómeros, de manera que se reproducen líneas celulares con cariotipos diferentes.

 

Factores peristáticos

La acción teratogenética de factores peristáticos es difícil de demostrar en el hombre, y por eso también es difícil excluir de antemano la posibilidad de tal acción al administrar un medicamento durante el embarazo. En este sentido es preciso actuar muy cuidadosamente.

Algunos teratógenos claramente demostrados en el hombre producen malformaciones múltiples en formas de síndromes malformativos. Estos son el virus de la rubéola, la talidomida y el alcoholismo. La tríada característica del síndrome rubéolico es catarata, sordera (por lesión del órgano de Corti) y persistencia del conducto de Botal; sin embargo, tanto la frecuencia como el tipo de malformación varían según el momento de acción del virus durante el embarazo: 50% de casos con malformación en la infección en el primer mes lunar; 20% en la infección durante el segundo mes, y 5-10% en la infección durante el tercero. En el síndrome de la talidomida se producen malformaciones de las extremidades, de los ojos, del sistema nervioso, corazón, aparato digestivo y urogenital. El síndrome alcohólico fetal está dado por microcefalia, malformaciones faciales, esqueléticas y cardíacas, displasias tisulares, retardo del crecimiento y debilidad mental.

Otros teratógenos demostrados son ciertos virus, radiaciones ionizantes, diversas drogas: anticonvulsivantes, anticoagulantes, antitumorales (metrotrexato, busulfán), algunos antibióticos y hormonas, anfetaminas, preparados con litio. Mayor frecuencia de malformación se observa en madres diabéticas y pacientes con fenilquetonuria.

La edad de la madre juega un papel importante favoreciendo la falta de disyunción del par 21 en la oogénesis: mientras la frecuencia de niños mongólicos en madres menores de 30 años es del orden de 1 por mil, ella sube a cerca de 1 por 100 en madres mayores de 40 años.

 

Etiología multifactorial

Ella se concibe como la interacción de factores peristáticos con una unidad poligénica. Por unidad poligénica se entiende un grupo de genes cuya acción total se explica por efecto aditivo de cada gen sobre el mismo carácter. Así por ejemplo, suponiendo dos alelos, a con efecto de crecimiento de 1 cm., y b con efecto de 2 cm., ambos de igual frecuencia, y suponiendo además 3 loci, la frecuencia de las posibles combinaciones (clases de crecimiento en este caso) están dadas por los coeficientes de la expansión de un binomio elevado a la sexta potencia (1, 6, 15, 20, 15, 6, 1) y las clases están representadas por el número de veces que cada uno de los alelos aparece en una combinación posible. Por ejemplo, en una de las combinaciones con frecuencia 15, aparecen 4 alelos a y 2 b; su efecto será 8 cm. (en 15 casos), etcétera. Así resultan las siguientes frecuencias y sus respectivas clases: 1 x 6 cm, 6 x 7 cm, 15 x 8 cm, 20 x 9 cm, 15 x 10 cm, 6 x 11 cm y 1 x 12 cm. En general, para dos alelos de igual frecuencia y n loci, la distribución de frecuencia de las clases está dada por la expansión de ( a + b) con exponente 2n. Si se toma en consideración la influencia de factores ambientales y la posibilidad de más alelos se tiene una variación casi continua del carácter con una distribución similar a la dada por una distribución normal.

Dentro de un proceso continuo, como por ejemplo el del cierre del paladar, los embriones, en un momento dado del desarrollo, están distribuidos según una curva casi normal respecto a la distancia a que se hallen las láminas palatinas entre sí. La probabilidad de que aparezca una palatosquisis será mayor en los embriones en que esa distancia es mayor. Este grupo muestra así una predisposición genética.

Las anomalías que tienen causas multifactoriales se comportan de la siguiente manera:

1) El riesgo de que en una generación, por ejemplo entre hermanos, la anomalía vuelva aparecer en otro hermano, es decir, es riesgo de recurrencia, es tanto mayor cuanto mayor sea el número de hermanos afectados. Esto es, se produce una concentración familiar, un comportamiento que no tiene las anomalías dominantes o recesivas puras.

2) También existe una correlación positiva entre grado e intensidad de la anomalía, por ejemplo en uno de los padres, y números de hijos afectados.

3) Cuanto más lejano el grado de parentesco tanto menor la probabilidad de recurrencia. El coeficiente de correlación disminuye en proporción geométrica desde parientes de primer grado a parientes de tercer grado: 0,5; 0,25 y 0,125 respectivamente.

4) La probabilidad de una recurrencia de la anomalía en los hijos es mayor cuando el padre afectado es del sexo en que la anomalía es más rara. Ello se explica porque en este caso el padre portador de la anomalía pertenece al grupo de individuos que dista más del grupo medio debido a un mayor número de alelos predisponentes, lo que hace que tenga la anomalía a pesar de ser del sexo que tiene factores protectores.

5) Entre parientes de primer grado de un individuo afectado, por ejemplo entre los hijos de un padre con la anomalía, la frecuencia de la anomalía corresponde a la raíz cuadrada de la frecuencia de la anomalía en la población. Así por ejemplo, para una frecuencia en la población de 1/100, la frecuencia entre los hermanos será de 1/10.

6) Las anomalías con causas multifactoriales tienen frecuencias mucho mayores en la población que las puramente genéticas, en general entre 1 y 10%.

7) Según la etiología multifactorial la probabilidad de recurrencia de una anomalía en un mellizo, si el otro está afectado, es de 25 a 50% para monozigóticos y de 1 a 5% (como entre hermanos) para dizigóticos. En el caso de herencia mendeliana los valores son de 100% para monozigóticos (independientemente de si la mutación es dominante o recesiva) y de 50% para dizigóticos y mutación dominante (en uno de los padres) y de 25% para dizigóticos y mutación recesiva (en ambos padres).