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Dra. Cecilia Luengo
Dr Mauricio Ocqueteau.
Julio,2001
DEFINICION
Podemos definir las Leucemias Agudas, como enfermedades hematológicas
malignas que resultan de la alteración en la proliferación
y diferenciación de un grupo de células inmaduras,
de estirpe mieloide o linfoide, hasta reemplazar completamente la Médula
Ósea (MO).
La pérdida de la MO y sangre periférica normal, produce
los síntomas característicos y sin tratamiento, la muerte
ocurre en pocos meses.
Desde el punto de vista de laboratorio, hablamos de Leucemia cuando la
población de blastos corresponde a más de un 20% de las
células en una muestra, ya sea mielograma o biopsia de MO.
INCIDENCIA
Se estima que se producen aprox 2.3/100000 casos nuevos por habitantes/año
de Leucemia Mieloide Aguda (LMAg) y éstos aumentan con la edad,
alcanzando un peak de 12.6/100000 alrededor de los 65 años. En
cuanto a las Leucemias Linfáticas Agudas (LLAg), se diagnostican
aprox 3000-4000 casos nuevos al año y aunque también aumentan
con la edad, su incidencia mayor se encuentra en población infantil
y adultos jóvenes.
Existe un leve predominio en el sexo masculino (2.9 v/s 1.9 en sexo femenino).
ETIOLOGIA
No existe una sola etiología que dé cuenta de todas las
Leucemias, sino que se postulan varios mecanismos que podrían llevar
a su producción; dentro de éstos, podemos citar: alteraciones
genéticas, exposición a radiación, químicos
y virus.
Hereditaria
Existe una predisposición genética; en casos de gémelos
idénticos, la probabilidad de presentar leucemia es 5 veces mayor
que la población general, si el otro gemelo padece la enfermedad.
Asimismo, ciertas enfermedades congénitas, con alteración
de la cromatina (cromatina inestable), se asocian con riesgo aumentado
de leucemia: Anemia de Fanconi, Sd de Bloom, Sd Ataxia-telangectasia,
Agamaglobulinemia Congénita, Sd Down, Sd Klinefelter.
Radiación
Se ha descrito un número mayor de casos de leucemia en la
población que estuvo expuesta a la radiación de las bombas
nucleares en la 2 Guerra Mundial, alcanzando su peak a los 5-7 años
post radiación. También se ha visto una mayor incidencia
en pacientes expuestos a radioterapia (Rxt), como tratamiento de otro
tumor maligno, especialmente con altas dosis de Rxt, acumuladas en períodos
cortos y en personas jóvenes.
Químicos
Se ha asociado a derivados del benceno, como kerosene y tetracloruro
de carbono, con mayor incidencia de LMAg y a exposición a tabaco
y pesticidas con un riesgo mayor de LLAg.
Drogas
La asociación principal, es con medicamentos usados en el
tratamiento de otros cánceres (Qxt), variando su incidencia y mecanismo
de producción, según el tipo de droga específica.
a)agentes alquilantes: (Melfalán) 3-10% de los pac tratados,
desarrollan LMAg, aprox 4-6 años post exposición;
2/3 aparecen 1 como Mielodisplasias y de éstas, 1/3 avanza
al estado de leucemia. Producen alteraciones de los cromosomas
5 y 7.
b) inhibidores de topoisomerasa II: ( Etopósido, Doxorrubicina)
el desarrollo de leucemias se produce alrededor de 1 a 3 años
post exposición y se relaciona con alteraciones del cromosoma11,
que pueden detectarse incluso a 1,5 meses de iniciado el tratamiento;
los tipos de leucemias corresponden generalmente a LMAg
(M5 o LPA).
c) inmunosupresores y factores de crecimiento: Ciclosporina y
G-CSF, cuando son utilizados por períodos largos, mayores
a 1 año, se asocian a alteraciones del cromosoma 7. También
se han reportado asociaciones al uso de fenilbutazonas, CAF y
Cloroquina.
d) virus: no se han establecido relaciones directas, excepto en
2 formas raras de leucemia: Leucemia de Células Peludas
y Leucemia de células T, asociadas a retrovirus.
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CLASIFICACION
Durante años, las leucemias se clasificaron de acuerdo sólo
a su aspecto morfológico al microscopio y en base a algunas reacciones
histoquímicas, lo que no siempre lograba un diagnóstico
claro; la clasificación FAB (franco-americana-británica),
se basa en estas características y aunque sigue siendo la más
usada o la base de las clasificaciones, el desarrollo de nuevas técnicas,
como la inmunohistoquímica, citogenética y biología
molecular, han permitido reconocer algunas alteraciones más específicas,
llevando a un diagnóstico más acertado, lo que no sólo
ha sido un aporte en la clasificación, sino en el desarrollo de
tratamientos dirigidos a estas alteraciones, diferencias pronósticas
y al seguimiento más minucioso de las eventuales recaídas
en pacientes ya tratados.
Morfológica e Histoquímica (FAB)
Se basa en las características señaladas y divide a
las LMAg en 9 subtipos (M0- M7) y a las LLAg en 3 subtipos (L1-L3).
Inmunofenotipo
Usa la citometría de flujo, anticuerpos monoclonales v/s antígenos
de superficie celular; se ha visto que en general estos antígenos
son los mismos de las células hematopoyéticas normales en
diferenciación, pero con patrones claramente aberrantes, que es
lo que finalmente las diferencia.
Citogenética
Se basa en la detección de alteraciones a nivel de los cromosomas,
ya sea en cuanto a número (ploidía) y/o estructura (deleciones,
translocaciones, etc). Sólo 2 alteraciones se han vinculado a un
tipo específico de leucemia: t(15:17)=M3 o LPA ; inv(16)=M4E0,
ambas de buen pronóstico. Algunas alteraciones de mal pronóstico
son: monosomía o deleción de los cromosomas 5 y 7 o trisomía
del cromosoma 8.
Podemos decir que, en general, las alteraciones cromosómicas asociadas
a LMAg, corresponden a genes que codifican factores de transcripción
de DNA o bien, la regulan, modificando el “destino” celular;
menos frecuentemente, corresponden a alteraciones de factores de crecimiento.
En LLAg, 60-75% tienen alteraciones genéticas, de ploidía
o estructura, siendo el factor pronóstico más importante,
ya que las características clínicas y de laboratorio de
buen o mal pronóstico, se correlacionan con ellas. Por ejemplo,
la t(9:22) o cromosoma Philadelphia (Ph+), es una alteración de
mal pronóstico, encontrándose en un 5% de las LLAg infantiles;
en cambio, está presente en un 25% de las LLAg en adultos. Se asocia
con menor porcentaje y duración de Remisión Completa (RC)
y mayor compromiso del SNC. Al contrario, el hallazgo de hiperploidía
(más de 50 cromosomas), es una alteración de buen pronóstico
y está presente en un 30% de las LLAg en niños, mientras
que sólo se encuentra en un 2-5% de las LLAg en adultos.
Molecular
Da cuenta de los productos de los genes implicados en la leuquemogénesis,por
ejemplo t(15:17) da como resultado, la producción de una proteína
quimérica, con alteración del receptor del Ac Retinoico.
El ATRA, actúa bypaseando esta alteración, constituyéndose
en uno de los pilares fundamentales del tratamiento de la M3. Por el contrario,
se sabe que la presencia de t(11:17), da como resultado un producto que
confiere resistencia al ATRA.
CLINICA
Los síntomas y signos de las leucemias son inespecíficos
y están dados por el reemplazo de la MO y sangre periférica
por blastos atípicos. Es frecuente que los pacientes hayan presentado
síntomas más de 3 meses antes de que se realice el
diagnóstico de la enfermedad.
Lo más característico es la presencia de fatiga (50%), debilidad,
anorexia, baja de peso, fiebre (con o sin infección asociada),
hemorragias (más frecuentes y severas en M3 =GI, alveolar, SNC),
dolor óseo, adenopatías, infiltración de tejidos
blandos, hepato y/o esplenomegalia.
En cuanto a los hallazgos de laboratorio, destacan anemia, de mayor o
menor cuantía, generalmente normocítica-normocrómica,
eritropoyesis inefectiva, con disminución del recuento de reticulocitos.
En promedio, el recuento de glóbulos blancos se encuentra alrededor
de 15000, aunque un 25-40% lo tiene menor a 5000; 20% de los pacientes,
se presentan con recuentos mayores a 100000 y menos del 5% tiene lo que
se conoce como leucemia “aleucémica”, es decir, sin blastos
en la periferia.
Las plaquetas en general, están disminuídas (75% menor a
100000), con un 25% en un rango severo ( menor a 25000).
EVALUACION PRE TRATAMIENTO
Una vez realizado el diagnóstico de Leucemia, hay una serie de
consideraciones a tomar previo al inicio del tratamiento con Qxt.
Deben realizarse estudios para establecer el subtipo de leucemia, caracterizándola
lo mejor posible, ya que como hemos señalado, incide directa e
importantemente en el tipo de tratamiento a emplear y en la probabilidad
de sobrevida del paciente.
Es conveniente evaluar la integridad y función de los sistemas
cardiovascular, pulmonar, hepático y renal, ya que varias de las
drogas utilizadas en Qxt tienen efectos deletéreos sobre
ellos. Asimismo, se recomienda obtener y criopreservar muestras celulares
de todo paciente.
Debe descartarse la presencia de infección y tratarse ésta
de encontrarse, antes de iniciar cualquier tratamiento.
En casos en que sea necesario (anemia severa, hemorragias importantes),
pueden realizarse transfusiones de glóbulos rojos, plaquetas o
plasma.
El 50% de los pacientes tiene hiperuricemia al momento del diagnóstico,
alcanzando niveles significativos en un 10%; esto aumenta con la Qxt,
pudiendo producirse precipitación a nivel renal, con nefropatía
severa. Por esto, se recomienda hidratar en forma importante a los pacientes
previo a la Qxt, el uso de Alopurinol (300-600mg/d) y alcalinizar la orina.
El compromiso del SNC es poco frecuente en LMAg; por lo tanto, no se justifica
el realizar PL diagnóstica a todo paciente, sino sólo a
los que presenten síntomas sospechosos (cefalea, letargo, alteración
mental). Tampoco se realiza profilaxis 1aria del SNC en LMAg.
FACTORES PRONOSTICOS
Lo más importante es alcanzar Remisión Completa (RC)
de la enfermedad. Esto significa: recuento leucocitario mayor o
igual a 1500, plaquetas mayor a 100000 y ausencia de blastos periféricos;
el hto y la hb no son significativos. En cuanto a MO, debe existir maduración
trilinear mayor al 20%, menos de 5% de blastos y ausencia de corpúsculos
de Auer (característicos de LMAg).
Todo esto debe mantenerse por un plazo mínimo de 4 semanas, para
considerarse RC.
Deben realizarse PCR e inmunofenotipo para detectar enfermedad residual,
ya que si bien, estas técnicas aún no están consideradas
dentro del diagnóstico de RC, son tremendamente importantes a la
hora de decidir mayor tratamiento y predicen la duración de RC
y por ende, una eventual recaída.
Existen factores que se asocian con una mayor o menor probabilidad de
alcanzar RC; estos son:
-Edad: a mayor edad al Dg (mayor de 60 años), peor pronóstico,
ya que estos pacientes sobreviven menos a las terapias de inducción
y expresan antígenos que les confieren resistencia a las
antraciclinas (bomba mdr1).
-Status funcional y patologías asociadas.
-Patologías agudas intercurrentes
-Hallazgos cromosómicos al diagnóstico.
-Historia de síntomas prolongados, con pancitopenia mayor
a 1 mes.
-Antecedentes de patología hematológica previa (
LMAg 2arias o Mielodisplasias previas, son menos respondedoras
a los tratamientos Qxt).
-Alto recuento leucocitario al dg (mayor a 100000) y mayor número
de blastos periféricos. Se asocian con mayor compromiso
del SNC y linfangitis pulmonar).
-Clasificación FAB, inmunofenotipo.
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TRATAMIENTO
Tanto en la LMAg como en la LLAg, el tratamiento se basa en Quimioterapia
(Qxt) y las drogas se administran de acuerdo a protocolos establecidos.
En todos ellos, existe una fase de Inducción, cuyo objetivo es
lograr la RC y otra fase de Consolidación, que da cuenta de la
sobrevida libre de enfermedad, ya que sin ella, la mayoría de los
pacientes recae, en un tiempo promedio de 4 meses.
El riesgo de recaída es mayor los primeros 2 años post consolidación
y también tiene importancia pronóstica, ya que una recaída
temprana (durante los 1s 18 meses) tiene menor sobrevida.
Si la sobrevida libre de enfermedad supera los 5 años de seguimiento,
podemos hablar de curación.
LMAg
Inducción: 7 días de Citarabina + 3 días de
Daunorrubicina; tienen un 60-80% de RC en menores de 60 años y
50% en mayores de 60.
Se ha intentado aumentar las dosis de Citarabina, pero no se ha visto
aumento en el porcentaje de RC y sí un aumento en la toxicidad,
principalmente neurológica .Protocolos que usan Idarrubicina, en
lugar de Daunorrubicina han reportado menor toxicidad, sin variación
en la RC; el uso adicional de Etopósido, en algunos trabajos, habría
incrementado el tiempo en RC.
Postremisión: existen 3 alternativas, con resultados relativamente
semejantes:
TMO halógeno (50-60% curación)
TMO autólogo (45-55% curación)
Qxt (46% curación)
LLAg
Inducción: consiste en ciclos cortos (4-8) de asociación
de drogas en que siempre se incluye un corticoide (prednisona o dexametasona)
y generalmente Vincristina, Antraciclina; también altas dosis de
Ciclofosfamida, Metrotrexato y Citarabina.
Tratamiento profiláctico del SNC: A diferencia de la LMAg, aquí
es importante realizar profilaxis del SNC, ya que el mayor porcentaje
de recaídas, se produce en este sistema (35%), reduciéndose
a menos de un 10% ( y hasta 2% en algunos protocolos) cuando se usa profilaxis.
Esta consiste en la administración de drogas intratecales, generalmente
Metrotrexato.
Consolidación: se usa Metrotrexato o 6-mercaptopurina.
Con este tratamiento, en niños se consigue un 95-99% RC, con 60-70%
sobrevida libre de enfermedad y en adultos, 70-90% RC, con 25-50% sobrevida
libre de enfermedad. Factores de buen pronóstico son la edad menor
de 30 años, recuento de blancos menor a 30000 y ausencia de cromosoma
Ph+.
Transplante de Médula Ósea (TMO)
Consiste en la aplicación de altas dosis de Qxt, con o sin Rxt,
para la eliminación de todas las células neoplásicas,
seguida del “injerto” de una MO, ya sea autóloga ( del
mismo paciente) o halógena ( de otro individuo). Generalmente,
su indicación está restringida a pacientes menores de 55
años, principalmente por la tolerancia y los riesgos de la inmunosupresión
extrema.
Factores importantes de considerar son:
a)momento: mayor efectividad post 1 RC (sobrevida 45-55%
a 5 años v/s 25% post 1 recaída).
b) fuente: halógeno tiene pequeño mayor porcentaje
de sobrevida, pero también mayor riesgo de Enfermedad Injerto
contra huésped. Debe elegirse un familiar HLA compatible
(presente en un 35% de los casos) y de preferencia no hombres
mayores o mujeres multíparas; también debe evitarse
el transplante de MO CMV+ en un paciente con serología
negativa para CMV.
c)preparación: erradicar toda enfermedad y suprimir
el Sistema Inmune con la mínima toxicidad posible. Generalmente,
se usa Ciclofosfamida más Rxt o Ciclofosfamida más
busulfán.
d) profilaxis: debe prevenirse la Enfermedad Injerto contra
huésped; esto se logra por medio de inmunosupresores, como
Metrotrexato o Ciclosporina. Se ha observado que su uso simultáneo
es mejor que el cada una por separado. A veces también
se usan corticoides.
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Uso Factores de Crecimiento
Dada la alta tasa de muerte durante la fase de Inducción ( sobretodo
en pacientes mayores) debido a infecciones (15-25%),se ha evaluado el
uso de Factores de Crecimiento para acelerar la recuperación hematopoyética
y prevenir infecciones, como coadyuvante de la Qxt.
Se ha observado que disminuye el tiempo de neutropenia, pero no se correlaciona
con una menor tasa de infecciones ni con incremento en la duración
de la RC o sobrevida libre de enfermedad.
Por lo tanto, no tienen un rol claramente establecido y su uso se
reserva para pacientes con infecciones serias, que no responden a tratamiento
ATB.
BIBLIOGRAFIA
1. Principles of Internal Medicine, Harrison’s 15th edition.
Capítulo 111 (706-715)
2. Acute Mieloid leukemia, NEJM vol 341, n 14, Sept 1999 (1051-1062)
3. Acute Linphoblastic Leukemia, NEJM vol 339, n9, Aug 1998 (605-615)
4. MDK Hematología Capítulo 4 (Leucemias) (69-91)
5. Up to Date , edición 9.1, 2001.
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