Dr. Sergio Blanco López
Dr. Max Andresen
Julio, 2001
 
INTRODUCCION

El Bloqueo Neuromuscular es ampliamente usado en la práctica médica tanto en quirófano como fuera de el.  Se han establecido diferentes usos para este tipo de drogas, su gran habilidad para facilitar el manejo de la vía aérea, controlar la ventilación alveolar, abolir los reflejos motores y proveer relajación del músculo esquelético para varios procedimientos quirúrgicos.  Su utilidad en la sala de terapia intensiva es importante para el manejo de pacientes críticos que necesitan un mejor manejo de la compliance ventilatoria cuando la sedación y la analgesia son insuficientes.

HISTORIA

Su descripción inicial la hicieron Raleigh y Humboldt al describir el uso de sustancias obtenidas de diferentes plantas de Sudamérica como agentes venenosos en flechas, aunque Claude Beranrd en sus estudios a fines del siglo XIX fue quien en sus clásicos experimentos describió los conceptos de la función neuromuscular.  Läwer describió en 1912 el uso del curare como parte de la anestesia pero su reporte pasó desapercibido y el canadiense Griffith en 1942 retomó esta línea de trabajo y desde ese año se lo introdujo en la práctica médica.

BLOQUEO DE LA TRANSMISION NEUROMUSCULAR

Existen tres tipos de receptores nicotínicos en la unión neuromuscular, dos situados en la superficie muscular y uno en la terminación del nervio parasimpático.
A la llegada del impulso nervioso se liberan moléculas de acetilcolina a partir de la terminación nerviosa presináptica, cruza el espacio sináptico y estimula los receptores postsinápticos permitiendo el flujo de iones a través de ellos despolarizando la placa terminal, luego es hidrolizada por la enzima acetilcolinesterasa.

Los receptores postsinápticos están situados justo al lado opuesto de donde se liberan las moléculas de acetilcolina, estos, en número de cinco, tienen las denominaciones de a, b, d y e, distribuidas concéntricamente existen dos subunidades a, una molécula de acetilcolina ocupa estos dos receptores a y cuando dos moléculas de acetilcolina estimulan simultáneamente a las dos unidades alfa, se abre un canal en el receptor permitiendo el paso de sodio y calcio hacia el miocito y potasio hacia fuera, se ha estimado que 400000 receptores se abren para crear el estímulo suficiente para crear el potencial que desencadena la contracción muscular.
Las drogas despolarizantes ocupan las dos subunidades alfa al igual que la acetilcolina, por lo que estimulan inicialmente los canales de sodio y calcio produciendo contracciones conocidas como fasciculaciones pero como estas drogas no son afectadas por la acetilcolinesterasa ocupan estas subunidades por mucho más tiempo causando despolarización y posteriormente el bloqueo neuromuscular.

Las drogas No despolarizantes compiten con la acetilcolina para ocupar una subunidad alfa por lo menos, inhibición competitiva, lo que causa que no   haya apertura del canal iónico, no se despolarizará la membrana y el músculo quedará flácido.
Existen dos clases de agentes relajantes musculares por lo anteriormente descrito:

-Despolarizantes.
-No Despolarizantes.
 
Drogas Despolarizantes

La succinilcolina es la única droga no despolarizante disponible, posee una estructura similar a la de dos moléculas de acetilcolina.  El inicio de acción de esta droga, es rápido, alrededor de 1 minuto y su duración es cortas 17 a 8 minutos, por las características de la succinilcolina, esta es utilizada para intubaciones traqueales rápidas lo que es esencial si se quiere disminuir el riesgo de aspiración gástrica.  Los efectos colaterales son  clínicamente importantes, entre ellos destacan el dolor muscular, la hipercalemia y el aumento de las presiones intraoculares e intragástrica.  Se ha asociado al uso de esta droga la hipertermia maligna un desorden hereditario raro pero potencialmente fatal,  se estima una incidencia de 1 en 50000 adultos, la crisis hipermetabólica puede ser controlada con la infusión de Dantrolene lo que demostró una reducción a menos del 10% de la mortalidad.   Se atribuye a una mutación gen receptor de rianodina, responsable del control del flujo de calcio en el músculo esquelético como causante de este desorden.

Drogas No Despolarizantes

Estas drogas se desarrollaron a partir del año 1942, son compuestos derivados del amonio cuaternario y poseen en su estructura moléculas por lo menos un átomo de nitrógeno cargado positivamente.
Se pueden dividir en:
 

-Bencilisoquinolinas: D-tubocurarina, Metocurina, Alcuronio, Atracurio, Doxacurio, Mivacurio, y cisatracurio.
-Aminas Cuaternarias: Galamina
-Amino esteroides: Pancuronio, Pipecuronio, Vecuronio y Rocuronio.

Por su mecanismo de acción, estas drogas no tienen los mismos efectos colaterales que la succinilcolina por lo que su efecto de acción es más lento, tienen un mayor tiempo de duración lo que las hace más aptas para su uso en procedimientos que requieren uso prolongado de relajación muscular como cirugías prolongadas.

Farmacodinamia

La farmacodinamia clínica de estas drogas, está determinada por la medición de la velocidad de acción del bloqueo neuromuscular y por su duración.  Esta se mide a través de la monitorización del músculo abductor del pulgar.  El estímulo eléctrico debe ser monofásico y rectangular con una duración óptima de 0,2 a 0,3 ms.
 

RELAJANTE DE50 DE95 RELACIÓN DE POTENCIA
       
Doxacurio
0,015
0,025
1
Vecuronio
0,023
0,037
1,5
Pipecuronio
0,027
0,048
2
Cisatracurio
0,029
0,049
2
Pancuronio
0,030
0,053
2
Mivacurio
0,052
0,081
3
Atracurio
0.133
0,196
8
Succinilcolina
0,200
8
Rocuronio
0,167
0,300
12
D-tubocurarina
0,170
0,320
13

Tabla I
Dosis efectiva 50 y dosis efectiva 95 de los diferentes relajantes musculares y su relación de potencia con respecto al relajante más potente: El Doxacurio

Corto Intermedio Largo
Succinilcolina
Rocuronio
Atracurio
Vecuronio
Mivacurio
Pancuronio
Pipecuronio
Doxacurio
Cisatracurio

Tabla II
Clasificación de los relajantes musculares según su tiempo de iniciación
 

Corta Intermedia Larga
Succinilcolina
Mivacurio
Atracurio
Vecuronio
Rocuronio
Cisatracurio
Pancuronio
Pipecuronio
Doxacurio

Tabla III
Clasificación de los relajantes musculares según su duración de acción
 
 Se emplean diferentes patrones de estimulación, entre ellos:
 
-Estimulación Única:  
Supramáxima, a frecuencias de 1 Hz a 0,1 Hz, utilizada durante la inducción.

-Tren de Cuatro (TOF): Se realizan 4 estímulos supramáximos cada uno de 0,5 seg. (2 Hz), se evalúan dividiendo la amplitud de la cuarta respuesta entre la amplitud de la primera, obteniéndose el Coeficiente TOF Cuando no hay bloqueo el resultado es 1.  Durante el bloqueo No despolarizante el coeficiente es menor y es inversamente proporcional al grado de bloqueo. 

Durante el bloqueo Despolarizante, no se produce desaparición del TOF.

-Estimulación tetánica: Se aplican 50 Hz cada 5 segundos, la respuesta aparece durante la respuesta neuromuscular normal y en el bloqueo despolarizante.  Durante el bloqueo No Despolarizante, desparece la respuesta motora..

-Estimulación con recuento postetánico: Cuantifica los bloqueos intensos cuando el paciente no da respuesta al TOF.

-Estimulación doble:
Se realizan 2 descargas cortas tetánicas a 50 Hz separadas por 750 ms, la desaparición o no de la segunda contracción da información muy valedera para descartar bloqueo neuromuscular residual.
 
Están indicados en pacientes con farmacocinética anormal como por ejemplo pacientes con hepatopatías, nefropatía y ancianos.  Pacientes con enfermedades neuromusculares.  De alta utilidad cuando se quiere evitar la reversión con neostigmina en pacientes con contraindicación a ésta como ser asmáticos, cardiópatas.

Finalmente sirve para monitorizar el bloqueo con procedimientos quirúrgicos largos o en aquellos que reciben infusión continua de relajantes musculares.


Farmacocinética

La descripción de la relación de una dosis administrada y sus niveles en la sangre a través del tiempo definen este concepto.  La velocidad de desaparición de un relajante muscular del plasma, se caracteriza por una fase inicial rápida, seguida de otra más lenta.  La distribución en los tejidos es la causa de la fase inicial, mientras que la excreción es la causa de la segunda.
 
1.Distribución: Los compuestos que poseen amonio cuaternario atraviesan las membranas lipoproteicas con gran dificultad. En general, la distribución de estas drogas se limita a la sangre y al LEC.  Por el tamaño molecular estas drogas de moléculas grandes e ionizadas no atraviesan la barrera hematoencefálica lo que causaría serios efectos colaterales por la ocupación de los receptores colinérgicos.  En la musculatura esquelética, los relajantes musculares pasan fácilmente desde los capilares hacia el LEC y alcanzan la placa motora por difusión simple a través de un gradiente de concentración acuosa.  Este proceso es facilitado por la estructura del endotelio capilar que está provisto de numerosos poros intercelulares.

2.Eliminación: Antes del desarrollo del Atracurio en 1982, todos los relajantes musculares disponibles se eliminaban por filtración glomerular sin reabsorción tubular significativa, por lo que su acción estaba prolongada en pacientes con insuficiencia renal.  El Atracurio es degradado espontáneamente en el plasma por la conocida eliminación de Hofmann en la que actúan la temperatura corporal, el pH del plasma e hidrólisis esteárica, esta es por lo tanto la única droga no despolarizante que tiene suficientes vías de disposición por lo que la dosis no necesita ser reducida en pacientes con insuficiencia renal.  El vecuronio, doxacurio, pipecuronio y el rocuronio se excretan en la orina.  Debido a que los amino esteroides deben ser desacetilizados en el hígado, su eliminación puede estar retrasada en pacientes con falla hepática, se ha encontrado que son también eliminadas por la bilis sin modificaciones por lo que su eliminación está alterada en pacientes con obstrucciones de la vía biliar.

3.Metabolitos activos:   La desacetilización de algunos amino esteroides producen metabolitos con actividad de bloqueo neuromuscular, se ha demostrado que el 3-desacetilpancuronio y el 3-desacetilvecuronio actúan a este nivel, se ha establecido que los efectos acumulativos de los relajantes están coadyuvados por estos metabolitos en pacientes que reciben dosis repetitivas.  La Laudanosina, un metabolito de la degradación de Hofmann no tiene efectos bloqueadores pero tiene una importante actividad epileptogénica, se excreta por la orina.  Una concentración plasmática de 17 ug por mililitro de laudanosina causa convulsiones en perros, pero se ha observado que una administración de 0,5 mg/Kg de atracurio tiene un peak de concentración de 0,3 ug/ml.  En pacientes en unidades de terapia intensiva que reciben hasta 30 horas de infusión continua de atracurio y que tienen falla orgánica múltiple, alcanzan concentraciones de 4,3 ug/ml.  El Cisatracurio, un isómero cis del atracurio, es más potente que el atracurio y produce menos concentraciones de laudanosina con dosis equipotentes con los obvios menos efectos colaterales en el sistema nervioso central.

Acumulables Mínima acumulación No acumulables
Pancuronio
Pipecuronio
Doxacurio
Vecuronio
Rocuronio
Succinilcolina
Mivacurio
Atracurio
Cisatracurio

Tabla IV Clasificación de las relajantes musculares según su grado de acumulación
 
 

Droga Dosis Tiempo de máximo bloqueo Tiempo de recuperación
  mg/Kg    
      25%   75%
Aminas Cuaternarias 1 1.1  
Succinilcolina      
       
       
       
       
       


Tabla V Tiempo de acción y duración de los bloqueadores neuromusculares
 
INDICACIONES PARA EL USO DE RELAJANTES MUSCULARES

Intubación endotraqueal 

La succinilcolina tiene un inicio de acción muy rápido, pero su uso se limita sólo para la intubación de pacientes con presencia de residuos gástricos, de otra forma se utilizan drogas no despolarizantes Aunque su lentitud en actuar hace que los anestesistas tomen control gradual de la ventilación hasta que el bloqueo sea máximo.  El relajante muscular no despolarizante más parecido a la succinilcolina respecto a su tiempo de acción es el rocuronio auque su tiempo de duración es similar al del vecuronio.

Procedimientos quirúrgicos cortos

Antes de la aparición del atracurio, cisatracurio y el vecuronio, los procedimientos quirúrgicos menores a 30 minutos se dificultaban desde el punto de vista de la relajación, se subsanaba este defecto administrando dosis más pequeñas de D-tubocurarina para que la duración de su acción sea menor, pero retrasaba el inicio de acción de esta droga.  Otra alternativa era la de administrar bolos de succinilcolina repetidamente lo que resultaba en variaciones del grado de bloqueo y aumentaba el riesgo de efectos colaterales.  La introducción del mivacurio ha demostrado ser la más útil a este respecto, la velocidad de inicio de acción es similar a la del atracurio pero su recuperación es dos a tres veces más rápida.

Procedimientos quirúrgicos largos

Las drogas no despolarizantes de acción larga como la d-tubocurarina, el pancuronio, el pipecuronio y el doxacuronio son más efectivas en procedimientos que duran más de 90 minutos aunque a veces se requieren dosis repetidas de estas drogas en procedimientos que duran varias horas.

Una alternativa más satisfactoria puede ser la administración de relajantes de acción corta como el atracurio o su isómero en infusión continua, empleando drogas con efecto anticolinesterásico una vez detenida la infusión, se recomienda en este tipo de procedimientos una monitorización neuromuscular.

En Unidades de Terapia Intensiva

Usados ocasionalmente en adición a los analgésicos y sedantes para mantener una oxigenación adecuada en pacientes sometidos a ventilación mecánica.  Estas drogas son particularmente importantes en el manejo de pacientes con síndrome de distress respiratorio del adulto.

Antiguamente se empleaban dosis repetidas de agentes como el pancuronio, el costo de la droga era bajo, pero en pacientes con falla orgánica la recuperación del bloqueo neuromuscular era lenta lo que retrasaba el proceso de weaning y desconexión del ventilador mecánico, un efecto similar ocurría con el vecuronio por la acumulación del 3-desacetilvecuronio su metabolito activo.

El atracurio y su isómero han demostrado ser útiles en el manejo de pacientes críticos, no se ha encontrado evidencia que demuestre retraso en la recuperación cuando se las administra por infusión continua incluso por días,   lo que hace inefectiva esta técnica es el elevado costo de las drogas comparándola con el uso de bolos de pancuronio sumados al potencial efecto colateral de la laudanosina.  Estudios sobre el cisatracurio en pacientes críticos reportan que la velocidad de recuperación es casi idéntica a la del atracurio con concentraciones de laudanosina plasmática mucho menores.
 
Intubación Endotraqueal o Endoscopías
Compliance torácica disminuida (SDRA)
Atoro, tos e hipo a pesar de sedación adecuada
PIC elevada o potencialmente elevada
Respiraciones inapropiadas e insuprimibles (Hiperventilación neurogénica, hipercapnea permisiva para evitar barotrauma en el SDRA, asma y otras condiciones)
Tétanos
Estatus epiléptico
Estatus asmático
Envenenamiento con estricnina
Otras
- Reducir demandas metabólicas de la respiración
- Procedimientos en los cuales la movilización sea peligrosa para el paciente (oxigenación extracorpórea, instalación de vías, transporte o procedimientos radiológicos)
 
Tabla VI   Indicaciones de los relajantes musculares en UCI
 

EFECTOS ADVERSOS DE LAS DROGAS NO DESPOLARIZANTES

Efectos cardiovasculares

Las drogas no despolarizantes tienen la capacidad de producir efectos sobre los receptores muscarínicos y los nicotínicos situados fuera de la unión neuromuscular, estos efectos comunes en las drogas más antiguas incluyen la hipotensión y la taquicardia debido al bloqueo muscarínico, el bloqueo gangliónico ocurre con uso de grandes dosis de D-tubocurarina.

El atracurio, el cisatracurio y el vecuronio no poseen efectos cardiovasculares directos, las drogas nuevas según fueron creadas, evitaban presentar estos efectos colaterales auque el rocuronio tiene aún un efecto vagolítico.

La liberación de histamina puede llevar a vasodilatación, hipotensión y taquicardia compensadora, la mayoría de estos efectos ocurren con los compuestos bencilquinolínicos, en especial la tubocurarina y el atracurio, auque están ausentes en los amino esteroides.  El mivacurio estimula la liberación de histamina tanto como el atracurio, aunque el cisatracurio y el doxacurio no poseen estos efectos.
 

Bloqueo gangliónico Estimulación simpática   Efecto vagolítico Estimulación vagal Liberación de histamina
           
D-tubocurarina
Metocurina
Alcuronio
Galamina
Pancuronio
  Galamina
Alcuronio
Pancuronio
Rocuronio
Succinilcolina D-tubocurarina
Galamina
Succinilcolina
Alcuronio
Atracurio
Mivacurio

Tabla VII  Efectos adversos cardiovasculares de los bloqueadores neuromusculares
 
Miopatía del paciente crítico

Una fracción de pacientes con falla orgánica múltiple que reciben ventilación mecánica por varios días tienen una recuperación de la respuesta muscular disminuida, la cual puede tomar hasta varias semanas, esta condición está más relacionada con el uso de drogas aminoestroidales sobre todo si son utilizadas junto a corticoides, varios factores son responsables de esta miopatía, entre ellos, la inmovilidad, alteraciones metabólicas y uso de terapias multifarmacia, es poco probable que sea causada sólo por el uso de drogas bloqueadoras del impulso neuromuscular.


BLOQUEO NEUROMUSCULAR EN GRUPOS PARTICULARES DE PACIENTES

Pacientes ancianos

La acción de las drogas bloqueadoras del impulso neuromuscular puede ser más prolongada en pacientes ancianos debido a que la función hepática y renal disminuye con la edad.  La eliminación del plasma de la D-tubocurarina, metocurina, vecuronio y rocuronio también está disminuida en este grupo de pacientes.  El mivacurio también está afectado en su eliminación, probablemente por una reducción plasmática de los niveles de colinesterasa.

El clearance de atracurio por la reacción de Hofmann no está afectada.
Debido a que el gasto cardiaco puede estar disminuido en los pacientes ancianos, la distribución de la droga hasta la placa neuromuscular puede estar disminuida así como su inicio de acción.

Pacientes con Insuficiencia renal 

Se ha reportado desde 1963 que en pacientes con falla renal la acción de los bloqueadores neuromusculares inicialmente en pacientes que recibieron galamina pero también se la describió en pacientes que recibieron pancuronio, d-tubocurarina y vencuronio.  Se ha establecido que la alteración del clearance de creatinina además del volumen corporal aumentado por el edema forman parte importante del retraso en la recuperación del efecto.

El atracurio y su isómero cis, han demostrado ser los más efectivos para el manejo anestésico de pacientes con falla renal, su farmacodinamia y farmacocinética no están alteradas en estos pacientes, debido a las múltiples vías de eliminación que posee esta droga y tan sólo el 10% de la droga es eliminada por vía renal en 24 horas por lo que el riesgo de bloqueo neuromuscular residual es muy bajo.

El pipecuronio y el doxacuronio no deben ser administrados en estos pacientes porque estas drogas tienen un clearance renal muy disminuido, la actividad de la colinesterasa plasmática está disminuido en pacientes con insuficiencia renal por lo que la acción del mivacurio está prolongada, el rocuronio no se afecta con la disfunción renal pero debido al aumento de volumen distribuido en pacientes con insuficiencia renal la distribución de la droga y la vida media de ésta son mayores.
 

60-90% 40-60% 25-40% Menos de 25%
Pancuronio
Pipecuronio
Doxacurio
D-tubocurarina Vecuronio
Rocuronio
Succinilcolina
Mivacurio
Atracurio
Cisatracurio

Tabla VIII    Porcentaje de la dosis de relajantes musculares administrada dependiente del riñón para su eliminación
 
Pacientes con patología hepática 

Dado que los pacientes con insuficiencia hepática retienen líquidos hay un aumento en la resistencia a los efectos de los bloqueadores neuromusculares, cuando el efecto deseado se alcanza la acción de las drogas metabolizadas o excretadas por el hígado tienen un mayor tiempo de acción.  La farmacodinamia y la farmacocinética del atracurio en pacientes con cirrosis así como del cisatracurio es similar a la de los pacientes sanos.

El doxacurio puede ser utilizado en procedimientos largos como en transplantes hepáticos sólo si la función renal es normal.  El mivacurio tiene efectos prolongados porque la acción de la colinesterasa sérica está disminuida.

Los pacientes con obstrucción de la vía biliar extrahepática deben ser relajados preferentemente con atracurio, cisatracurio o doxacurio.
La galamina, actualmente en desuso, se excreta a través de la vía biliar.

Pacientes con patología cardiovascular

La droga de elección en este tipo de pacientes es el Vecuronio debido a que esta droga no posee efectos cardiovasculares.  Otras drogas como el pipecuronio o el doxacuronio pueden ser utilizadas en cirugías cardiacas como by-pass sólo si se toma en cuenta una ventilación asistida luego de la cirugía.

Pacientes con alteraciones neuromusculares

La succinilcolina está totalmente contraindicada en este tipo de pacientes dado el riesgo de hipercalemia y el síndrome de hipertermia maligna.  Los pacientes con distrofia miotónica pueden presentar contracciones severas luego de la administración de succinilcolina impidiendo la intubación endotraqueal.   Drogas no despolarizantes en dosis bajas pueden ser utilizadas en estos pacientes pero se recomienda el uso de monitorización neuromuscular.

Los pacientes con miastenia gravis tienen una resistencia a la succinilcolina, pero la sensibilidad a las drogas no despolarizantes está aumentada, el atracurio, el cisatracurio y el vecuronio puede administrarse en dosis pequeñas reestableciendo el bloqueo con el uso de drogas anticolinesterasa.
Se cree que además de la succinilcolina, la D-tubocurarina y la galamina pueden causar hipertermia maligna, mientras que las otras drogas tienen mucho más reducida la incidencia de ese efecto.
Pacientes con lesiones térmicas 

A las 48 horas de haber sufrido una quemadura, se desarrollan receptores nicotínicos, por lo que la administración de succinilcolina puede causar una salida masiva de potasio desde las células musculares, se han reportado concentraciones de potasio plasmático de hasta 13 mEq/L que produjeron arritmias y paro cardiaco, por lo que la succinilcolina no debe ser administrada en este tipo de pacientes.

Se han reportado aumento de la resistencia a las drogas no despolarizantes en pacientes con quemaduras severas probablemente debido al aumento de receptores nicotínicos.

Pacientes con actividad de la colineterasa reducida

Niveles plasmáticos disminuidos de colinesterasa pueden afectar la tasa en la que el mivacurio o la succinilcolina son metabolizadas, se ha descrito que en pacientes heterocigotos la duración del efecto de la succinilcolina es de hasta 30 minutos comparado con los 7 a 10 minutos en pacientes sanos.  En los pacientes homocigotos, el bloqueo dura hasta 3 horas.

La concentración plasmática de la actividad de la colinesterasa puede también estar reducida en mujeres embarazadas y cirróticos, así como en insuficientes renales, pacientes con cáncer, enfermedades del colágeno e hipotiroidismo.


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