Dr. Andrés Aizman Sevilla
Dr. R. Jalil
Julio, 2001

INTRODUCCION

El sd. nefrótico (SN) corresponde a una combinación de anormalidades clínicas y de laboratorio comunes a una variedad de patologías que tienen en común un aumento en la permeabilidad de la pared capilar glomerular a proteínas plasmáticas (1). Así, el SN puede definirse como proteinuria > a 3,5 gr/24 hrs/1,73 m2 (en la práctica > a 3 gr/24 hrs) que produce hipoalbuminemia (< 3.0 gr/dl) y en forma variable, edema, hiperlipidemia, lipiduria e hipercoagulabilidad (1,2,3,4,5,6).

La definición de proteinuria nefrótica es sin embargo arbitraria y no debe darse especial importancia al criterio para distinguir una proteinuria nefrótica de una no-nefrótica (1,2)

El componente principal entonces es la proteinuria, los otros componentes y complicaciones del síndrome son secundarios a ésta y pueden ocurrir en pacientes con bajos niveles de proteinuria o estar ausentes incluso en aquellos con proteinuria masiva (3,6).

Su importancia radica en el mal pronóstico que otorga a la evolución de la nefropatía original (a excepción de aquellas con buena respuesta al tratamiento esteroidal) y a la serie de complicaciones sistémicas asociadas que requieren de un abordaje terapéutico global independiente de la enfermedad de base (1).

El SN es una de las enfermedades más severas encontradas en nefrología. En casos severos los pacientes están agradecidos cuando alcanzan la fase terminal de la enfermedad, lo cual implica el cese de la función renal y el término de la proteinuria (7).

El SN puede ocurrir en el contexto de una variedad de enfermedades primarias y sistémicas. En Adultos, aproximadamente un 30% de los casos presenta una enfermedad sistémica como Diabetes Mellitus, Amiloidosis o Lupus Eritematoso Sistémico. El resto de las causas corresponden en su mayoría a nefropatías primarias, principalmente glomerulonefritis membranosa (30-40%), glomeruloesclerosis focal y segmentaria (15-25%) y enfermedad por cambios mínimos (20%) (1,3).

Diversas neoplasias se asocian al SN. Los tumores sólidos generalmente se asocian a glomerulopatía membranosa, mientras linfomas y leucemias lo hacen con la enfermedad por cambios mínimos (5).

Por último, es importante señalar que distintas drogas como penicilamina, AINEs, sales de oro, captopril y otras también se asocian a la aparición del SN (1,5).

FISIOPATOLOGIA

La proteinuria en el SN se debe a un aumento en la permeabilidad de la pared capilar glomerular a macromoléculas circulantes. Normalmente la membrana capilar glomerular restringe el paso de estas macromoléculas sobre la base de tamaño y carga iónica.

El ultrafiltrado glomerular debe atravesar (1) células endoteliales fenestradas, (2) la membrana basal glomerular (MBG) y (3) células epiteliales con sus podocitos.

La barrera en función de la carga iónica depende de la electronegatividad de la pared capilar, formada por cargas aniónicas presentes en las células endoteliales y especialmente en componentes aniónicos de la matriz extracelular localizados en la MBG (glucosaminoglicanos polianiónicos). Esta barrera normalmente restringe el paso de pequeñas proteínas polianiónicas (70-150 Å) como la albúmina. (1,2,5).

La barrera en función del tamaño depende de poros ubicados en la MBG y diafragmas ubicados entre los podocitos de las células epiteliales que restringen el paso de proteínas mayores a 150 Å (8).

La proteinuria en la mayoría de las enfermedades glomerulares se debe a trastornos estructurales que aumentan el número de poros relativamente no selectivos. La pérdida parcial de la selectividad aniónica también puede contribuir en la pérdida de proteínas. La mayor excepción a este mecanismo, es la enfermedad por cambios mínimos, en la cual la pérdida de la barrera aniónica (aparentemente por disminución de la síntesis de polianiones a partir de las células epiteliales dañadas) es la mayor responsable del aumento en la filtración de proteínas (8).

La albúmina es la proteína que se pierde en mayor cantidad ya que es la proteína más abundante en el plasma, sin embargo también aumenta la excreción de una serie de otras proteínas plasmáticas.

Consecuencias y complicaciones:

Proteinuria

Si bien no suele considerarse como complicación, la proteinuria per sé tiene implicancias en términos de su capacidad de causar daño renal y por ende progresión hacia la insuficiencia renal. Estudios demuestran que el rango de pérdida de función renal en pacientes con proteinuria persistente se relaciona directamente con la magnitud de la misma (9).

Hipoalbuminemia

La concentración plasmática de albúmina disminuye como consecuencia de su pérdida en orina. La relación entre la magnitud de la proteinuria y la hipoalbuminemia es variable reflejando la influencia de la ingesta proteica, síntesis hepática de proteínas, catabolismo proteico y cambios en la distribución de la albúmina entre los compartimientos intra y extravascular.

La síntesis hepática de albúmina normalmente tiene la capacidad de aumentar a un rango de aproximadamente 25 gr/día. No se sabe con certeza porqué pacientes que excretan 4-6 grs. de proteínas en 24 hrs no son capaces de incrementar la síntesis de albúmina para normalizar su concentración plasmática. Al mismo nivel de pérdida de albúmina, pacientes con SN tienen una albuminemia alrededor de 1 gr/dl menor que pacientes tratados con peritoneodiálisis continua (10). Aparentemente un aumento en el catabolismo renal de proteínas filtradas produce una pérdida mayor de albúmina que la estimada por su excreción en orina.

Existen pacientes con proteinuria en rango nefrótico que no presentan hipoalbuminemia importante, estos pacientes generalmente presentan formas secundarias de glomeruloesclerosis focal y segmentaria y no formas primarias. La liberación de citoquinas en estas últimas (FNTa, IL-1 por ej) podría suprimir directamente la síntesis hepática de albúmina (3,10).

Edema

El edema es el síntoma que se presenta con más frecuencia en pacientes con SN. Típicamente desarrollan edema en extremidades inferiores, en región periorbitaria y tejido escrotal. También puede aparecer derrame pleural y ascitis (5).

Se han propuesto 2 teorías que explican la aparición de edema en estos pacientes. La teoría clásica o hipovolémica y la teoría de retención renal primaria de Sodio (Na).

La teoría clásica plantea que el edema es secundario a hipoalbuminemia y la disminución en la presión oncótica resultante. Esto favorecería la extravasación de líquido desde el compartimiento intravascular al intersticial, causando una disminución del volumen plasmático efectivo que estimularía mecanismos neurohormonales compensatorios (sistema simpático, eje renina-angiotensina-aldosterona y hormona antidiurética) favoreciendo la retención renal de Na y agua (1,3,5,10).

Diversas observaciones van en contra de esta teoría. Es importante señalar que la retención de fluido en el compartimiento vascular no depende exclusivamente de la presión oncótica del plasma sino de la presión oncótica transcapilar (presión oncótica plasmática - presión oncótica intersticial). La presión oncótica del plasma es de aproximadamente 26 mmHg, mientras que la presión oncótica del intersticio es de 10 a 15 mmHg debido a la acumulación de pequeñas cantidades de albúmina filtradas normalmente a través de la pared capilar. La disminución de la presión oncótica del plasma en pacientes nefróticos produce una menor entrada de albúmina al intersticio y por ende una disminución en forma paralela de la presión oncótica intersticial. Como consecuencia, la gradiente transcapilar se mantiene relativamente constante a menos que la hipoalbuminemia sea aguda o muy severa (4,10)

Más aún, pacientes con SN generalmente presentan volumen plasmático normal o aumentado. La hipertensión arterial asociada a fases de proteinuria nefrótica también es consistente con hipervolemia (2).

El bloqueo farmacológico del sistema renina-angiotensina-aldosterona puede no aumentar la natriuresis, respuesta esperable si la retención de Na fuese consecuencia de un aumento compensatorio de este sistema.

Estudios en modelos animales sugieren que la retención de Na en estos pacientes se debe a una mayor reabsorción en túbulos colectores (sitio de acción del péptido natriurético auricular (PNA)).

Pacientes nefróticos presentan niveles plasmáticos de PNA muy superiores a pacientes no nefróticos ingiriendo la misma cantidad de Na (4,10,11). Estudios tanto animales como humanos han demostrado resistencia a la acción del PNA, la que se debería en parte a un aumento en al actividad de la fosfodiesterasa en los túbulos colectores. Esto produce mayor degradación del segundo mensajero del PNA, el GMP cíclico. Inhibidores de la fosfodiesterasa revierten estos efectos y reestablecen la respuesta normal al PNA (2,10)

Hiperlipidemia y lipiduria

Existe un aumento variable en las concentraciones de VLDL, IDL y LDL en pacientes con SN, resultando en un aumento de la concentración plasmática de colesterol ya sea en forma aislada o en conjunto con un aumento en la concentración plasmática de triglicéridos. La fracción HDL en general se mantiene normal pero sus subtipos se distribuyen en forma anormal, con disminución del subtipo HDL2 y aumento del HDL3 (2,12).

El perfil lipídico resultante es un perfil altamente aterogénico.

Existen tres mecanismos principales que explican la hiperlipidemia: 1. aumento en la síntesis hepática de lipoproteínas, 2. disminución del catabolismo lipídico y 3. disminución del clearence de lipoproteínas mediado por receptores. (12)

La hipercolesterolemia se debería principalmente a un aumento en la síntesis hepática de lipoproteínas que contienen colesterol y lipoproteína B. Esto ha sido documentado in vivo en ratas nefróticas. El hígado de éstas muestra hipertrofia, aumento en la concentración tisular de colesterol y en la actividad de la enzima 3-hidroxi 3-metilglutaril-CoA reductasa (HMG-CoA reductasa) (12).

El estímulo que gatilla el aumento en la síntesis hepática de lipoproteínas no es totalmente conocido, aunque parece estar relacionado directamente con la hipoalbuminemia ya que infusiones de albúmina normalizan los lípidos y lipoproteínas plasmáticas. Sin embargo, otras macromoléculas oncóticamente activas son igualmente efectivas, lo que sugiere que una disminución en la presión oncótica sería el estímulo más importante (12,13). Más aún, la severidad de la hiperlipidemia se relaciona en forma inversa con la caída en la presión oncótica.

Un aumento en la síntesis hepática de otras proteínas puede jugar un rol importante en el desarrollo de hiperlipidemia. Por ejemplo, el aumento en la síntesis de la enzima colesteril ester transferasa (CETP) que normalmente transfiere colesterol esterificado desde HDL a lipoproteínas ricas en triglicéridos (VLDL, IDL)

Numerosas observaciones demuestran que una disminución del catabolismo lipídico parece jugar un rol aún más importante en la hiperlipidemia de pacientes con SN (2,12)

Es probable que la pérdida urinaria o la disminución de la actividad de alguna sustancia implicada en el catabolismo renal aún no identificada sea el factor preponderante. (2)

Por ejemplo se ha demostrado disminución en la actividad de la Lipoproteinlipasa (LPL) en pacientes con SN. La albúmina aumenta la actividad de esta enzima al unirse a ácidos grasos libres (producto de la hidrólisis lipoproteica) por lo que la hipoalbuminemia podría causar una acumulación de ácidos grasos libres que inhiban la acción de esta enzima. La pérdida urinaria de un cofactor de esta enzima también podría contribuir.

También se aprecia disminución de la actividad de otra enzima clave en el catabolismo lipoproteico, la enzima Lecitin Colesterol Transferasa (LCAT). La albúmina también se une a un producto de la reacción de esta enzima (lisolecitina) por lo que su acumulación podría inhibir su actividad. La pérdida urinaria de LCAT también juega un rol importante.

Lipiduria usualmente está presente en el SN (Figura 5). La filtración de lipoproteínas es mínima en sujetos normales pero está francamente aumentada cuando aumenta la permeabilidad glomerular a macromoléculas. Así, la lipiduria es prácticamente patognomónica de enfermedad glomerular con la única excepción de la enfermedad poliquística (14).

La hiperlipidemia en pacientes nefróticos tiene implicancias clínicas importantes. El perfil lipídico que se observa en estos pacientes es un perfil altamente aterogénico.

La coexistencia de hipertensión arterial e hipercoagulabilidad hace difícil precisar el rol de la hiperlipidemia por sí sola en el aumento del riesgo de enfermedad coronaria pero a su vez crean una creciente preocupación respecto a la alta incidencia de patología cardiovascular en estos pacientes (1,12).

Se ha demostrado un riesgo relativo de 5,5 en cuanto a mortalidad por enfermedad coronaria, 2,5 respecto a la posibilidad de desarrollar enfermedad coronaria y 5,3 de presentar un infarto agudo al miocardio en comparación con pacientes controles (15). Incluso en población pediátrica la incidencia de enfermedad ateroesclerótica es especialmente alta (9).

Una segunda preocupación es la capacidad de la hiperlipidemia de aumentar la injuria renal y promover la progresión hacia la insuficiencia renal (3,4,9,12,13). Los lípidos pueden contribuir directamente a la injuria glomerular y túbulointersticial.

Estudios en modelos animales alimentados con dietas ricas en colesterol, muestran el desarrollo de hiperlipidemia, proteinuria y glomeruloesclerosis. Los lípidos se depositan en el riñón enfermo tempranamente en el curso de la enfermedad renal. El depósito promueve la infiltración mononuclear. Monocitos que infiltran el mesangio se diferencian en macrófagos que ingieren los lípidos depositados transformándose en células espumosas. Estas células liberarían mediadores inflamatorios que modifican la función glomerular.

Las moléculas de LDL además aumentan la síntesis de componentes de la matriz. Moléculas de LDL oxidadas son citotóxicas para las células mesangiales y estimulan la producción de tromboxano A2, un potente vasoconstrictor. En ratas, las anormalidades hemodinámicas asociadas con hiperlipidemia son revertidas por un antagonista del receptor de tromboxano (12).

A pesar de esto, la mayoría de los pacientes con hiperlipidemia primaria no desarrollan enfermedad glomerular. Esto sugiere que cuando la función renal es normal el riñón está protegido de la injuria mediada por lípidos.

En resumen, una vez iniciado el daño glomerular, la acumulación de lípidos en el mesangio puede iniciar una respuesta inflamatoria crónica con infiltración de macrófagos, muerte de células mesangiales y acumulación excesiva de componentes de la matriz. Estos eventos son similares a aquellos que transforman estrías grasas en placas fibrosas en la pared arterial.

Hipercoagulabilidad y tromboembolismo

Pacientes con SN tienen una elevada incidencia de complicaciones tromboembólicas arteriales y venosas (10-50%), particularmente trombosis de vena renal (TVR), la que se presenta con mayor frecuencia en pacientes con glomerulopatía membranosa (20-30%) (2,3,4,16) y glomerulonefritis membranoproliferativa (3).

Se han descrito una serie de anormalidades hemostáticas que conducen a un estado de hipercoagulabilidad. Los mecanismos que la producen pueden dividirse en dos grandes grupos: 1. Síntesis aumentada de factores procoagulantes, entre los que destaca el aumento del fibrinógeno (que se relaciona directamente con la mayor síntesis de albúmina), Factor V y Factor VIII (2,4,9) y 2. Pérdida urinaria de factores anticoagulantes, especialmente de antitrombina III, aunque también se ha descrito disminución de la actividad de la proteína C y S, plasminógeno, antiplasmina y del Factor XII (5,9,16).

Existe además trombocitosis y un aumento de la agregación plaquetaria. Esta última se relaciona inversamente con la concentración plasmática de albúmina y revierte tras infusiones de ésta. La albúmina se une al ácido araquidónico y limita su conversión a tromboxano, un potente estimulador de la agregación plaquetaria. Un aumento en la producción de tromboxano puede contribuir a la hiperagregabilidad plaquetaria.

Otra posibilidad es que la injuria inmune en el glomérulo resulte en un aumento de la actividad procoagulante. La TVR es más común en pacientes con glomerulopatía membranosa y glomerulonefritis membranoproliferativa, la incidencia es mucho menor en pacientes con enfermedad por cambios mínimos, glomeruloesclerosis focal y Amiloidosis, en los cuales la formación de complejos inmunes no juega un rol (16).

No existen indicadores confiables del riesgo individual de hacer una complicación tromboembólica, pero una albuminemia menor a 2,5 gr/dl, proteinuria mayor a 10 gr/24 hrs, niveles de fibrinógeno aumentados, antitrombina III menor a 75% e hipovolemia se asocian significativamente a un riesgo mayor (2,4).

Trombosis de Vena Renal (TVR)

Diversos factores están implicados en la génesis de esta complicación en pacientes con SN (4).

Además del estado de hipercoagulabilidad, una disminución del flujo a través del glomérulo y por ende, hemoconcentración en la circulación postglomerular podría teóricamente aumentar el riesgo. El tratamiento diurético puede aumentar la hipovolemia y el riesgo de TVR. Algunos estudios muestran mayor incidencia en pacientes con tratamiento diurético intensivo (4).

El rol de la injuria inmune a nivel glomerular ya ha sido discutida y explicaría la mayor incidencia en pacientes con glomerulopatía membranosa.

Por último, el uso de esteroides podría jugar un rol secundario ya que se ha observado un riesgo aumentado en pacientes sometidos a tratamiento esteroidal (4).

La TVR constituye una de las complicaciones más severas del SN debido a su capacidad de generar episodios de tromboembolismo pulmonar (TEP) en un 60-70% de los casos (9).

Cuadro clínico: El modo de presentación de la TVR varía de paciente en paciente pero puede dividirse en un modo de presentación agudo y crónico.

El cuadro agudo se caracteriza por el inicio brusco de dolor persistente en el flanco, hematuria macroscópica, aumento de volumen y disminución de la función renal (4,16). En ocasiones puede ser bilateral causando insuficiencia renal aguda oligúrica. Puede también apreciarse la aparición de varicocele a izquierda ya que la vena testicular de este lado drena directamente en la vena renal (6).

No más de un 10% de los casos se presenta con síntomas (2).

El cuadro crónico es el más frecuente y generalmente asintomático. En estos casos la aparición de TEP puede ser la única clave que haga sospechar el diagnóstico (2). Puede sospecharse también, cuando existe edema de extremidades inferiores desproporcionado a la magnitud de la hipoalbuminemia por extensión del trombo a vena cava inferior.

Los exámenes de elección para el diagnóstico son la cavografía inferior con venografía renal selectiva, la tomografía axial computada y la resonancia nuclear magnética.

Disfunción endocrina

La pérdida de albúmina y proteínas transportadoras de hormonas son responsables de la mayoría de los trastornos metabólicos y endocrinos que se observan en pacientes con SN.

Disfunción tiroídea

La pérdida de la proteína transportadora de tiroxina (TBP) resulta en una disminución de la concentración plasmática de T4 en aproximadamente el 50% de los pacientes nefróticos con función renal relativamente normal. Lo mismo sucede con T3. La concentración de T4 y T3 libre, al igual que la de TSH suelen ser normales. A su vez, la relación T4/T3 típicamente es normal, sugiriendo un rango de producción normal de T3. Como resultado, el tratamiento de sustitución generalmente no es requerido en estos pacientes (4,17).

Cuando aparece insuficiencia renal en la evolución de la enfermedad, las anormalidades suelen ser más severas pudiendo requerir tratamiento.

Vitamina D y metabolismo del Calcio

El SN se asocia a la pérdida de la proteína transportadora de Vit D (VDBP). El precursor del calcitriol, calcidiol se une a esta proteína y por ende también se pierde en orina. La concentración de calcitriol libre sin embargo, es usualmente normal.

Las consecuencias fisiológicas en el metabolismo de la Vit D son inciertas (3,4,17). Sólo un grupo pequeño de pacientes presenta hipocalcemia y aumento en las concentraciones plasmáticas de hormona paratiroídea. El hiperparatiroidismo puede producir alteraciones en el metabolismo óseo, especialmente en pacientes de edad avanzada, SN persistente o recurrente, insuficiencia renal y aquellos que reciben tratamiento esteroidal (17).

El tratamiento de reemplazo con Vit D no es entonces recomendado en pacientes con SN salvo en aquellos con enfermedad prolongada, hipocalcemia persistente o tratamiento esteroidal (4,17).

Infecciones

Pacientes con SN son más susceptibles a contraer infecciones. Dicha susceptibilidad ha sido atribuida a la disminución de los niveles de IgG y de los factores B y D del complemento, lo cual dificulta la opsonización de microorganismos encapsulados. Las infecciones bacterianas, especialmente la peritonitis pneumocócica fue la principal causa de muerte en niños con SN antes de la aparición de los tratamientos antibióticos (2,3,4). El uso conjunto de inmunosupresores en el tratamiento de estos pacientes convierten esta complicación en una constante preocupación para el médico tratante.

Anemia

Es frecuente observar anemia leve en pacientes con SN, la cual se debe a la pérdida urinaria y disminución en la síntesis de eritropoyetina, y a la pérdida urinaria de transferrina (3,9).

Desnutrición proteica

El balance nitrogenado negativo en pacientes con proteinuria marcada, puede conducir a desnutrición, a veces enmascarada por el edema. El edema en la mucosa gastrointestinal puede contribuir produciendo síntomas como anorexia y vómitos (3).

ENFRENTAMIENTO DIAGNOSTICO FRENTE A UN PACIENTE CON SN:

La excreción normal de proteínas debe ser menor a 150 mg/día. Valores superiores no deben ser ignorados.

Es importante cuantificar la proteinuria ya que como se ha discutido, la cuantía de la misma orienta respecto a la severidad de la enfermedad de base y tiene implicancias pronósticas.

Pacientes que tienen proteinuria mayor a 3 gr/día son considerados en rango nefrótico. Una alternativa a la medición de la proteinuria en orina de 24 horas es calcular la relación entre la concentración de proteínas y la de creatinina en una muestra aislada de orina. Esta relación se correlaciona directamente con la proteinuria en gr/1,73 m2 (4,8).

Es de suma importancia evaluar el sedimento urinario en busca de otros signos de enfermedad glomerular como hematuria, cilindros hemáticos o lipiduria.

Una vez documentada la proteinuria, el estudio inicial debe ir dirigido a diferenciar si el SN se debe a una enfermedad primaria o es secundario a un trastorno sistémico. En este sentido el enfoque inicial puede ser guiado en cierta manera por la epidemiología. Así, trastornos sistémicos, especialmente la DM deben ser rápidamente descartados (4).

La etiología puede ser sugerida por la historia y el examen físico, particularmente en pacientes que presentan una enfermedad sistémica como DM, Insuficiencia Cardíaca, LES, HIV o ingieren algún tipo de fármaco como AINEs, oro o penicilamina. La posibilidad de una infección o neoplasia también debe ser considerada, esta última especialmente en pacientes mayores (4).

El laboratorio inicial debe incluir la medición de creatinina plasmática, perfil lipídico, glicemia y cuando la historia no es útil, una ecografía renal que permita descartar lesiones estructurales como nefropatía por reflujo o enfermedad poliquística.

Una serie de tests serológicos suelen solicitarse como exámenes de rutina en estos pacientes. Estos incluyen:

1. Anticuerpos antinucleares (ANA), C3 y C4 (diagnóstico de LES).

2. Electroforesis de proteínas (en busca de Amiloidosis o mieloma múltiple).

3. Serología para sífilis (asociado a nefropatía membranosa)

4. Serología para Hepatitis B y C (especialmente asociados a nefropatía membranosa y membranoproliferativa respectivamente).

5. Crioglobulinas (en presencia de púrpura no trombocitopénico)

El uso rutinario de estos exámenes ha sido sin embargo cuestionado. Un estudio que evaluó la certeza diagnóstica de varios nefrólogos pre y post tests serológicos, al compararlos con el resultado histológico, no mostró un aumento en la concordancia diagnóstica. Además, los tests raramente fueron anormales en ausencia de sospecha clínica, demostrando que la certeza diagnóstica no mejora con el uso rutinario de estos exámenes (18).

El rol de la biopsia renal es controversial. No existe un acercamiento único respecto a su utilización en pacientes con SN. En general la biopsia se utiliza cuando la etiología del SN está en duda con el fin de realizar el diagnóstico de la enfermedad de base y así orientar el manejo (8).

TRATAMIENTO

El tratamiento del SN implica 1. el tratamiento de la enfermedad de base, 2. medidas generales dirigidas al control de la proteinuria cuando no se logra la remisión de la enfermedad con tratamientos inmunosupresores y 3. el tratamiento de las complicaciones (6).

El tratamiento específico de la enfermedad de base escapa al objetivo de esta revisión que estará dirigida a discutir los últimos 2 aspectos.

La proteinuria, como ha sido discutido previamente, es un factor promotor de insuficiencia renal, por lo que la disminución de ésta constituye un objetivo terapéutico importante (2,3). Existen 3 medidas dirigidas a disminuir la proteinuria:

Dieta hipoproteica

Dietas que contienen 0,6 a 0,8 grs de proteína por Kg de peso no han demostrado disminuir la proteinuria en forma consistente. Sin embargo, se ha demostrado que una dieta hipograsa con 0,7 grs de proteína de soya por Kg de peso logra importantes beneficios en términos de disminuir la proteinuria y mejorar el perfil lipídico (2,12). La desnutrición sin embargo, es un potente predictor de mortalidad en pacientes con insuficiencia renal en etapa terminal por lo que muchos nefrólogos prefieren utilizar dietas con contenido normal de proteínas (2).

Dietas hiperproteicas en contraparte no aumentan la concentración plasmática de albúmina y pueden aumentar el rango de catabolismo proteico y proteinuria dado el aumento en el rango de filtración glomerular que producen las proteínas de la dieta (2).

AINEs

Diversos estudios han documentado una disminución en la proteinuria obtenida con el uso de AINEs (2,9). Sin embargo, sus potenciales efectos adversos, en especial el sangramiento gastrointestinal han limitado su uso en este tipo de pacientes (2).

Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA)

El uso de IECA es fundamental para disminuir la presión intraglomerular y la progresión de la enfermedad renal subyacentes. Los IECA disminuyen la proteinuria más allá de lo que pudiera esperarse por sus efectos sobre la presión arterial. Estudios que comparan IECA con distintos fármacos antihipertensivos, como bloqueadores de canales de calcio, demuestran que la disminución de la proteinuria lograda por los IECA no se debe a sus efectos antihipertensivos ya que pese al mismo nivel de control de la presión arterial obtenido por ambas drogas, el efecto sobre la proteinuria es mucho mayor con los IECA, pudiendo incluso aumentar con el uso de bloqueadores de canales de calcio (19,20).

Se ha demostrado que el tratamiento con IECA mejora la barrera glomerular en función del tamaño en pacientes con nefropatía membranosa, logrando una disminución en la proteinuria que persiste por más de 2 meses después de interrumpido el tratamiento. (21).

En resumen, la disminución de la proteinuria lograda por los IECA permite enlentecer la progresión hacia la insuficiencia renal en forma independiente al control de la presión arterial (9). Esto refuerza el concepto de proteinuria como factor promotor de injuria renal per sé.

Edema en el paciente nefrótico

La ausencia de hipovolemia en la mayoría de los pacientes con SN tiene importantes implicancias terapéuticas ya que el exceso de fluido puede ser removido sin inducir depleción de volumen (3,10). El uso de diuréticos y una dieta hiposódica constituyen los pilares de tratamiento.

Dada la avidez renal de Na en pacientes con SN, diuréticos de asa como la furosemida son indispensables (2). Al mismo tiempo es aconsejable inhibir la reabsorción de Na a nivel distal, en donde ésta está aumentada en pacientes nefróticos. Esto pude lograrse añadiendo tiazidas y diuréticos ahorradores de potasio (2).

A pesar de que la mayoría de los pacientes responde al uso de furosemida, se observa una menor natriuresis que un pacientes normales. Esto se explica por la unión de la furosemida a la albúmina. La cantidad del fármaco unido a la albúmina disminuye con lo cual aumenta su distribución en el espacio extravascular y por ende, disminuye su llegada al riñón. Por otra parte, parte del fármaco filtrado que entra al lumen tubular se une a la albúmina filtrada dificultando su unión con los transportadores de Na (2,10). En la práctica, esto implica que mayores dosis son necesarias para lograr el objetivo deseado. Pacientes que no responden pueden requerir la adición de un diurético tiazídico para bloquear la reabsorción de Na a distintos niveles (10).

Mucho se ha debatido respecto a la administración conjunta de furosemida y albúmina con el objetivo de mejorar la respuesta a esta última.

Dos estudios comparan el uso de furosemida versus el uso de furosemida en combinación con albúmina en pacientes nefróticos (22,23). Ambos demuestran que el efecto de la furosemida más albúmina es escasamente superior al de la furosemida sola. Más aún, al utilizar dosis máximas de furosemida, este aumento no es significativo. En la práctica resulta mejor entonces, aumentar la dosis de furosemida y no infundir albúmina.

El edema debe ser revertido lentamente ya que una natriuresis masiva puede agravar la insuficiencia renal, ocasionar hipovolemia y hemoconcentración, aumentando el riesgo de complicaciones tromboembólicas.

Hiperlipidemia

Los principios del tratamiento son similares a los de otras poblaciones: 1. Dieta, 2. Eliminar otros factores de riesgo cardiovascular y 3. Tratamiento farmacológico (6).

Las medidas dietéticas han demostrado disminuir los niveles de colesterol plasmático, sin embargo, los efectos sobre LDL son menos marcados. Estudios recientes con una dieta rica en proteínas de soya, demostró disminuir los niveles de colesterol, LDL y Apo B (2).

Los Fármacos de mayor eficacia en el tratamiento de la hiperlipidemia en pacientes nefróticos son los inhibidores de la HMG-Co A reductasa como lovastatina y simvastatina (2,6,13,9) y los secuestradores de ácidos biliares como el colestipol y la colestiramina. Los últimos pueden producir una respuesta aditiva. Sus efectos gastrointestinales sin embargo, limitan su uso (13).

Hoy en día, los inhibidores de la HMG-Co A reductasa son el tratamiento de elección para la hiperlipidemia en pacientes con SN, logran una disminución del 30-35% en los niveles plasmáticos de colesterol y LDL.

La disminución en los niveles plasmáticos de colesterol puede proteger contra el desarrollo de ateroesclerosis y enlentecer la progresión de la enfermedad renal.

El uso de IECA otorga un efecto hipolipemiante adjunto que puede ser aprovechado. La disminución en la proteinuria lograda por los IECA se asocia a una disminución de un 10 a 20% en los niveles de colesterol total y LDL (13).

Complicaciones tromboembólicas

Existen 2 aspectos en el tratamiento del estado de hipercoagulabilidad en pacientes con SN: tratamiento anticoagulante profiláctico y el tratamiento de la enfermedad establecida (16).

La anticoagulación profiláctica es otro tema controversial en el tratamiento de pacientes con SN. Sarasin y Schifferli (24) utilizando un modelo de decisión de análisis demostraron que el número de eventos tromboembólicos fatales prevenidos con tratamiento anticoagulante profiláctico en pacientes con glomerulopatía membranosa, excede el números de hemorragias fatales. No es claro si este tipo de enfrentamiento es extrapolable a otros pacientes con SN (16).

Cuando ocurre un evento tromboembólico este debe tratarse con heparina seguido por tratamiento anticoagulante oral mientras el pacientes se permanezca nefrótico (3,4,16). El efecto de la heparina puede estar atenuado en estos pacientes dado el déficit de antitrombina III (2,5,6).

La función plaquetaria también está aumentada por lo que el uso de inhibidores plaquetarios, especialmente dosis bajas de aspirina parece razonable. No existen sin embargo estudios que demuestren su utilidad en estos pacientes (2)

NUEVAS ESTRATEGIAS EN EL TRATAMIENTO

El uso de antagonistas del receptor de angiotensina II ha demostrado tener la misma eficacia que los IECA en la disminución de la proteinuria (7,25). La posibilidad de efectos aditivos de ambos fármacos no ha sido estudiada.

Heparinoides: Estudios experimentales muestran que glicosaminoglicanos, constituyentes tanto de la MBG como de la heparina, actúan como polianiones reestableciendo la carga negativa de la MBG y la arquitectura de los podocitos (7,26). El uso de glicosaminosglicanos en humanos ha demostrado disminuir leve pero significativamente la proteinuria. El tratamiento anticoagulante requerido en pacientes con SN debiera quizás realizarse con heparinas de bajo peso molecular envés de los tratamientos orales dado su efecto sobre la proteinuria y efectos protectores sobre la MBG. Más aún, se han desarrollado glicosaminoglicanos con efectos no anticoagulantes que están siendo probados en pacientes con SN (7).


BIBLIOGRAFIA

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