En 1891, Murray comunicó que el uso intramuscular de extracto tiroídeo de cordero en un paciente con mixedema, mejoraba dramáticamente su hipotiroidismo. Este tratamiento es reconocido como el primer reemplazo hormonal exitoso en la historia de la medicina. Desde entonces, el tratamiento con hormonas tiroídeas ha experimentado un notable desarrollo, existiendo hoy en día distintas formulaciones e indicaciones, las cuales serán revisadas en el presente artículo.

Fundamentos fisiológicos y farmacológicos

En el adulto normal, tiroxina (T4) y triyodotironina (0T3) son las dos principales hormonas tiroídeas que existen en circulación. La tasa diaria de producción de T4 es de 100 microgramos (g), la cual es de origen tiroídeo exclusivo; la de T3 es de 30 g, 80% de la cual proviene de T4 por conversión en tejidos extratiroídeos y 20% es de origen tiroídeo. Por ello, y porque la afinidad de los receptores para hormonas tiroídeas es 10 veces más alta para T3 que para T4, esta última es considerada como una prohormona, mientras que T3 es vista como la forma activa de las hormonas tiroídeas.

De todos los tejidos, las células tirotropas de la hipófisis (encargadas de producir TSH), son las más sensibles a la disminución de T4 en la circulación. Así, la primera alteración bioquímica detectable en caso de disminución de la producción de T4 (hipotiroidismo) es la elevación en el plasma de la TSH. Hacen excepción a esta regla, los casos muy poco frecuentes de hipotiroidismo secundario o terciario, en que el hipotiroidismo se origina en una menor producción de TSH o TRH, respectivamente. A la inversa, concentraciones plasmáticas elevadas de T4 disminuyen la producción de TSH. Esto último se reflejará como valores de TSH en plasma bajo lo normal o bajo el límite inferior de detección (TSH "suprimida"). Sin embargo, y como se explica en el capítulo de interpretación del laboratorio en las enfermedades tiroídeas, en algunas situaciones será la T4 libre, más que la T4 total, la que junto a la TSH, informarán mejor del estado funcional tiroídeo.

En Chile están disponibles las siguientes preparaciones de hormonas tiroídeas, todas ellas sólo para administración por vía oral:

  1. Tiroxina
  2. Triyodotironina
  3. Una combinación de T4:T3 en proporción de 5:1
  4. Extracto tiroídeo de bovino

Las tres primeras formulaciones se obtienen por síntesis en laboratorio. La última presentación ha sido desplazada por las hormonas tiroídeas sintéticas, cuya biodisponibilidad y control es mucho más seguro; por tanto, ella no debe ser utilizada y no nos referiremos a ella.

Además, aunque no disponible en Chile, existen formulaciones de T4 ó T3 para la vía parenteral, las cuales son de uso excepcional y del resorte del especialista (ejemplo: coma mixedematoso). Las principales características de las formulaciones disponibles en Chile, así como sus dosis recomendadas se anotan en la Tabla 1.

TABLA 1
HORMONAS TIROIDEAS DISPONIBLES EN CHILE PARA USO TERAPEUTICO.
Formulación T4 T3 T4 + T3
Presentación (comprimidos) 25,50,
75,100 y 150 g
25 g 100:20g
Absorción 70-80% 85-90% *
Vida media 7 días 1 día *
Dosis habitual de reemplazo 100-150g/d 25-75g/d 1 comp./d
Dosis habitual para supresión de TSH 150-200 75-100g/d 1-1,5 comp./d
*: la propia de hormonas individuales.

De las formulaciones de hormonas tiroídeas, T4 es la más utilizada por varias razones:

  1. El carácter de prohormona ya comentado, que permite la autorregulación de la conversión a T3 por el organismo;
  2. Su farmacocinética, que determina menor fluctuación de los valores plasmáticos (<15%);
  3. La variedad más amplia de presentaciones.

A diferencia de lo anterior, la administración de T3 (disponible sólo en una presentación) se asocia a gran variabilidad en los valores plasmáticos, observándose concentraciones suprafisológicas que se mantienen por 6-8 horas. De esta forma, la facilidad de uso y el mejor perfil de seguridad favorecen la indicación de T4 sobre T3 o combinaciones de T4 y T3 tanto en la terapia de sustitución como en la de supresión de TSH.

Indicciones para el uso terapeutico de hormonas tiroídeas

En términos generales las hormonas tiroídeas están indicadas en 2 tipos de situaciones:

Terapia de reemplazo

Consiste en dar hormona tiroídea exógena para suplir una producción hormonal tiroidea deficiente. El objetivo del tratamiento, por tanto, será normalizar las concentraciones de TSH y T4. Se incluyen en esta modalidad de tratamiento:

Hipotiroidismo sintomático. En estos pacientes el hipotiroidismo se fundamenta en la clínica compatible, asociada a concentraciones plasmáticas anormalmente bajas de T4 y, para la mayoría de los casos, TSH mayor a 10 mUI/ml. Menos frecuentemente (hipotiroidismo secundario o terciario), la TSH estará disminuida o inapropiadamente "normal" para el valor disminuido de T4. Una vez así diagnosticado y dependiendo de la causa del hipotiroidismo, el tratamiento será permanente (hipotiroidismo post radioyodo o cirugía) o transitorio (tiroiditis post parto, tiroiditis subaguda clásica).

Hipotiroidismo asintomático o "subclínico". Corresponde a pacientes en los cuales sólo se ha detectado TSH levemente aumentada (< 10 mUI/ml), asociada a concentraciones normales de T4, y en ausencia de síntomas o signos de hipotiroidismo. No existe consenso respecto de tratar todos los pacientes con esta condición, dado que la evolución no será siempre al hipotiroidismo definitivo, ni tampoco el beneficio de iniciar el tratamiento en esta etapa ha sido demostrado para todos los pacientes. Además, en algunos casos, como en cardiópatas, el riesgo de la terapia puede ser mayor que el posible beneficio. A pesar de lo anterior, la experiencia y estudios disponibles indican que el tratamiento de reemplazo debe iniciarse, aun en etapa de hipotiroidismo subclínico en embarazadas o niños, pacientes con tiroiditis crónica autoinmune, hipercolesterolemia o cuando el seguimiento periódico no es posible. En otras situaciones es preferible, antes de iniciar tratamiento, repetir el estudio 3-6 meses después y reevaluar la decisión del tratamiento según la evolución clínica y de los exámenes.

Terapia de supresión de TSH

Este tipo de indicación se apoya en la hipótesis que la TSH, incluso en valores normales, favorece el desarrollo de cáncer diferenciado del tiroides (papilar o folicular), bocio difuso o nodular. Así, la decisión de tratar es independiente de la existencia de síntomas de hipotiroidismo. El objetivo en este caso es obtener valores de TSH bajo lo normal, asociado a valores de T4 (de preferencia T4 libre) levemente sobre lo normal y sin inducir síntomas de hipertiroidismo. Dicho de otra forma, se pretende alcanzar un hipertiroidismo "subclínico" controlado.

Dado que la hipótesis que sustenta esta indicación no ha sido demostrada fehacientemente y que la supresión crónica de TSH se asocia a efectos adversos (veáse más abajo), esta modalidad de tratamiento con hormonas tioídeas debe ser tipificada en relación a:

Indicación de la terapia. La supresión de TSH alcanza su mayor aceptación en la prevención de la recurrencia del cáncer diferenciado de tiroides. La administración de T4 a estos pacientes pretende también evitar la aparición de tiroglobulina en el suero, marcador bioquímico de la presencia de tejido tiroídeo residual o de recurrencia tumoral. En los casos de bocio difuso simple o uninodular eutiroídeo (nódulo sólido), estudios controlados han demostrado reducción significativa del bocio en el 10 a 70% de los pacientes, aunque no se ha precisado cuál es el subgrupo de pacientes que se beneficiarán de esta terapia. Por ello es aconsejable que, una vez demostrado el carácter eutiroideo y benigno del bocio, según se describe en otro artículo de este Boletín, iniciar tratamiento de supresión de TSH, valorando su mantención según la respuesta y tolerancia al mismo. La evidencia de utilidad es menor para los pacientes con bocio multinodular, condición más frecuente después de los 50 años y que se asocia a la presencia de áreas de tejido tiroídeo autónomo que sumarán su producción de hormona tiroídea al aporte exógeno de T4 y tendrán mayor probabilidad de generar efectos adversos. Otra indicación para la supresión de TSH es la prevención de recurrencia de nódulo tiroídeo después de la la tiroidectomía parcial por bocio nodular. Aunque ello ha sido demostrado como útil exclusivamente en la hiperplasia folicular secundaria a radiación tiroídea, es práctica habitual indicar también esta terapia sin el antecedente de radiación.

Edad del paciente. Los posibles efectos adversos de la supresión crónica de TSH, han sido demostrados mayormente en pacientes de más de 50 años, especialmente mujeres postmenopáusicas. La supresión crónica de TSH sólo se justifica en pacientes mayores de 50 años con cáncer de tiroides o cuando ésta ha demostrado previamente beneficio en pacientes con bocio eutiroídeo benigno.

Grado de supresión de TSH. Las técnicas actuales de medición de TSH permiten diferenciar confiablemente entre valores normales (0,4-4,0 mUI/ml), bajos (0,1-0,4 mUI/ml) o no detectables (<0,1 mUI/ml). De esta forma, el grado de supresión de TSH deseado puede ser determinado según la indicación, edad del paciente y patología subyacente. En general, valores de TSH < 0,1 mUI/ml son recomendados en pacientes menores de 50 años, o en aquellos con riesgo alto de recidiva de cáncer de tiroides; valores de 0,1 a 0,4 mUI/ml de TSH, para aquellos con bajo riesgo de recidiva de cáncer o cuando el tratamiento ha sido exitosos en reducir un bocio difuso o nodular. En pacientes mayores de 50 años o cuando exista enfermedad subyacente de mayor riesgo (cardiopatía, osteoporosis, etc) y según la indicación, la TSH deseada estará entre 0,4 -1,0 mUI/ml. La Tabla 2 resume las indicaciones de hormonas tiroídeas, según lo comentado. Algunas situaciones en las cuales las hormonas tiroídeas han sido recomendadas son controvertidas (ejemplos: síndrome depresivo con pruebas tiroídeas normales y refractario a tratamiento antidepresivo, donante potencial de órganos en muerte cerebral); otras constituyen un mal uso o abuso de indicación (ejemplos: paciente con pruebas tiroídeas normales y obeso, hipercolestolemia, alopecia, síndrome premenstrual, etc). Una discusión detallada de estas últimas situaciones puede encontrarse en excelentes revisiones que se anotan al final de este capítulo.

TABLA 2
INDICACIONES PARA EL USO TERAPEUTICO DE HORMONAS TIROIDEAS.

1) Reemplazo hormonal:

a) Hipotiroidismo sintomático.
b) Hipotiroidismo "subclínico" (embarazadas, niños, tiroiditis crónica y otros, ver texto).

2) Supresión de TSH:

a) prevención de recurrencia de cáncer diferenciado de tiroides.
b) bocio difuso simple o nodular (uni o multinodular) eutiroídeo benigno en < 50 años.
c) prevención de recurrencia de nódulos después de tiroidectomía parcial.

Uso de hormonas tiroideas: Dosis, efectos adversos y control

Como ya se comentó, e independiente de su indicación, la tiroxina oral es la forma más recomendada para la terapia con hormona tiroídea. Actualmente, el contenido de T4 por tableta es controlado por cromatografía líquida de alta presión, de tal forma que éste debe estar entre el 90 al 110% de lo establecido. Estudios realizados con las preparaciones disponibles en USA, mostraron que la biodisponibilidad era similar entre las formulaciones de marca y las genéricas. En general, la biodisponibilidad de los preparados no se altera al ingerirlas con alimentos; se recomienda su administración a la misma hora cada día, para favorecer la estabilidad de los valores de T4 en el plasma.

La dosis inicial de T4 debe ser decidida según la indicación del tratamiento (reemplazo o supresión de TSH), edad del paciente, enfermedad subyacente y, en el caso de hipotiroidismo, según la duración y gravedad del mismo. Para pacientes menores de 60 años, sin enfermedad cardiopulmonar la dosis inicial recomendada de T4 para reemplazo es de 1,6 a 1,8 ug/kilo de peso ideal/día y para supresión de TSH 2,0-2,5 ug/k/d (ver Tabla 1). De acuerdo con la farmacocinética de T4 y los efectos hipofisiarios de la misma, entre 4 a 8 semanas después de iniciado el tratamiento se alcanza un nuevo equilibrio dinámico, período en el cual debe realizarse un nuevo control clínico y de laboratorio (TSH y T4 libre), para verificar si el objetivo se alcanzó. Cuando ello es así, las manifestaciones clínicas de hipotiroidismo habrán disminuido significativamente o desaparecido. Cuando la indicación es suprimir TSH, la respuesta clínica (ejemplo: disminución de bocio) es variable y requiere un período prolongado de tratamiento, como se señala en otro artículo de este Boletín. Toda vez que se modifique la dosis de T4 es recomendable un nuevo control de TSH y T4 libre, no antes de 4 a 8 semanas del cambio respectivo. Cuando, a pesar de las dosis recomendadas no se alcanza el objetivo deseado, la primera consideración a plantear es falta de adhesión a la indicación, requiriendo sólo de una buena anamnesis para evaluar aquello. Sin embargo, otros factores distintos de la adherencia pueden cambiar y explicar la necesidad de nuevos ajustes de dosis de T4 (ver Tabla 3).

TABLA 3
CONDICIONES QUE DISMINUYEN LA BIODISPONIBILIDAD DE T4 ORAL

1) Absorción gastrointestinal disminuída:

a) síndrome de mala absorción intestinal
b) cirrosis hepática
c) fármacos: carbonato de calcio, sulfato ferroso, hidróxido de aluminio, colestiramina.

2) Eliminación aumentada

a) anticonvulsivantes: fenobarbital, fenitoína, carbamazepina
b) rifampicina
c) síndrome nefrótico, diálisis crónica.

3) Disminución de la conversión periférica de T4 a T3

a) amiodarona, corticoides.

4) Lovastatina (mecanismo desconocido).

Situaciones especiales

Algunas situaciones que requieren consideraciones especiales respecto de la terapia con hormonas tiroídeas son:

Hipotiroidismo en el adulto mayor. La producción de hormonas tiroídeas disminuye con la edad a la par que aumenta la prevalencia de cardiopatía, osteoporosis u otras enfermedades, para las cuales dosis excesivas de hormonas tiroídeas son de mayor riesgo. Por ello, se recomienda para estos pacientes una dosis inferior en 10% a lo anotado para adultos menores de 60 años. En el caso de hipotiroidismo grave o de larga duración, es preferible iniciar la terapia con dosis bajas de T4 (25 a 50 ug/d), aumentándola cada 4 a 8 semanas en 12,5 a 25 ug/d, según los controles. De esta forma, se previene la descompensación de enfermedades subyacentes, por aumento de la demanda metabólica tisular .

Hipotiroidismo en la embarazada. En el embarazo normal hay paso parcial placentario de T4 materna al feto, metabolización aumentada de T4 por la placenta e incremento de la globulina ligante de T4. Por tanto, la embarazada hipotiroídea requiere mayores dosis de reemplazo. Para prevenir consecuencias fetales adversas, la gestante en tratamiento debe controlarse clínica y bioquímicamente al inicio y mediados de su embarazo (semanas 8 y 20 respectivamente), para realizar los ajustes que correspondan, habitualmente aumentos del 25 a 50% de la dosis previa al embarazo.

Coma mixedematoso. Es una forma muy grave de hipotiroidismo con compromiso de conciencia, hipotermia y disfunción de sistemas como el cardiovascular, renal, etc. Aunque poco frecuente, constituye una emergencia médica dado su elevada letalidad (>25%) si no es reconocido y tratado oportunamente. Habitualmente se da en el contexto de pacientes hipotiroídeos de larga evolución, sin tratamiento, al cual se agrega algún factor descompensante como infección, cirugía, uso de psicofármacos o exposición a temperaturas bajas. Lo infrecuente de su presentación explica que no existan estudios controlados para determinar la mejor terapia de reemplazo. Sin embargo, dada la menor absorción intestinal de hormonas tiroídeas, y la labilidad de los pacientes, la mayoría de los autores recomienda usar T4 parenteral. Cuando esta formulación no está disponible, como ocurre habitualmente, se usa hormona tiroídea oral. La dosis inicial "de carga" de T4 es de 500 a 1000 ug como dosis única por sonda nasogástrica. Luego de unos días, según la evolución y los valores de T4 libre alcanzados, se sigue con dosis menores de T4. Tradicionalmente, en el coma mixedematoso se ha recomendado agregar glucocorticoides en dosis de estrés (hidrocortisona 100 mg IV c/8 horas) ante la posibilidad de insuficiencia suprarrenal (adrenalitis autoinmune o hipotiroidismo central), que podría descompensarse con la terapia de reemplazo con T4. Así, es recomendable que junto con la evaluación basal de función tiroídea, se incluya la determinación de cortisol (una muestra basal es suficiente en estas condiciones) para luego, conocido el resultado, determinar si el aporte esteroidal debe mantenerse o suspenderse sin riesgo. Además, el tratamiento implica hacerse cargo del factor que descompensó el hipotiroidismo y las complicaciones asociadas. Estos pacientes debe ser tratados en UCI y bajo la supervisión directa del endocrinólogo.

El tratamiento del hipotiroidismo neonatal y de la infancia es comentado en otro artículo de este Boletín.

Efectos adversos

Como sucede con cualquier tratamiento, el uso de hormonas tiroídeas puede asociarse a efectos adversos. En estos casos ellos se producen por el desarrollo de hipertiroidismo clínico o "subclínico", producto de dosis suprafisiológicas, lo que es más probable con dosis supresoras de TSH. Los riesgos de inducir o agravar cardiopatías (taquiarritmias e insuficiencia cardíaca) y pérdida ósea y eventual osteoporosis, han sido comunicados como los efectos adversos más importantes a largo plazo. Mientras estos ocurren con baja frecuencia, el mayor riesgo de osteoporosis ha sido demostrado preferentemente en mujeres postmenopáusicas. La incidencia de estos efectos deletéreos disminuye significativamente cuando se controla la terapia midiendo TSH, con técnicas que permitan ajustar las dosis mínimamente supresoras.

Referencias escogidas

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