Las hormonas tiroídeas son fundamentales en la embriogénesis y maduración fetal, particularmente en el crecimiento y desarrollo del sistema nervioso. Regulan la síntesis de proteínas de la neurogénesis, migración neuronal, formación de axones y dendritas, mielinización, estructuración de sinapsis y regulación de neurotrasmisores específicos. La organización neuronal y la mielinización se extienden a la vida postnatal, de modo que la hormona tiroídea sería crítica para la función intelectual, desde el segundo trimestre de gestación hasta los primeros años de vida

La tiroides es la primera glándula endocrina que aparece en el desarrollo embrionario; es capaz de concentrar yodo desde la décima semana y desde la duodécima inicia la síntesis y secreción, progresivamente ascendente, de hormonas tiroídeas bajo el estímulo creciente de TSH, a su vez regulado por la TRH hipotalámica. La retroalimentación negativa de T4 sobre TSH, si bien comienza in utero, alcanza su madurez en los primeros meses posnatales.

El eje hipotálamo-hipófisis-tiroides del feto se desarrolla independientemente del eje materno, ya que la placenta es impermeable a TSH y sólo parcialmente a T3 y T4. A pesar que la TRH materna puede pasar al feto, no se ha demostrado que tenga, en condiciones fisiológicas, importancia en el desarrollo de la tiroides fetal.

Durante el primer trimestre del embarazo, el desarrollo del feto depende de T4 materna, la cual pierde importancia en el resto de la gestación. Hacen excepción los niños atireóticos o con defectos importantes de la hormonogénesis, quienes dependen de la fuente materna de hormonas tiroídeas. Estos niños tienen concentraciones sanguíneas de T4 en el cordón equivalentes a un 20 a 50% de lo normal.

Por otra parte, la placenta permite el paso del yodo (amiodarona, medios de contraste, soluciones yodadas), de drogas antitiroídeas e inmunoglobulinas maternas, que pueden alterar la glándula tiroides fetal. El yodo en exceso, al igual que las drogas antitiroídeas, inhibe la síntesis y secreción de hormonas tiroídeas, produciendo hipotiroidismo y bocio en el feto y neonato. De las drogas antitiroídeas, el metamizol pasa fácilmente al feto, debido a su baja unión a proteínas. El propiltiouracilo cruza la placenta con menos facilidad que el metimazol, y es la droga de elección a usar en la embarazada; aún así, debe prescribirse una dosis baja, aunque mantenga a la madre discretamente hipertiroídea. Con este criterio menos del 10% de los RN de madres tratadas con PTU tienen bocio y la función tiroídea es normal dentro de la primera semana de vida.

Por otra parte, hay que recordar el paso de yodo y drogas antitiroídeas a través de la leche materna. De las drogas antitiroídeas, el metamizol alcanza concentraciones elevadas en la leche materna; en cambio, el 80 a 90% del propiltiouracilo está ligado a proteínas sanguíneas, por lo que menos del 1% de la dosis administrada a la madre aparece en la leche. Aún así, si la madre está recibiendo dosis elevadas de propiltioruacilo, se recomienda monitorizar periódicamente la función tiroídea del lactante.

Las hormonas tiroídeas en el neonato varían según la edad gestacional y presentan rápidas modificaciones en las primeras horas y días posparto, por lo que al momento de interpretar los niveles de hormonas tiroídeas, se deben considerar estas variables (ver Tabla 1).

TABLA 1.
VALORES NORMALES DE HORMONAS TIROIDEAS EN NIÑOS, ADOLESCENTES Y ADULTOS

Edad
T4
g/dl
FT4
ng/dL
T3
/ng/dL
TSH
mUI/L
1-4 días
11.0-21.5
2.2-5.3
97.5-741
1.0-39
1-4 semanas
8.2-17.2
0.9-2.3
104.0-345
1.7-9.1
1-12 meses
5.9-16.3
0.8-1.8
104.0-247
0.8-8.2
1-5 años
7.3-15.0
0.8-2.1
104.0-267
0.7-5.7
6-10 años
6.4-13.3
1.0-2.1
91.0-241
0.7-5.7
11-15 años
5.5-11.7
0.8-2.0
84.5-215
0.7-5.7
16-20 años
4.2-11.8
0.8-2.0
78.0-208
0.7-5.7
21-50 años
4.3-12.5
0.9-2.5
71.5-202
0.4-4.2
51-80 años
4.3-12.4
0.9-2.5
39.0-182
0.4-4.2

Hipotiroidismo Congénito

El hipotiroidismo congénito es probablemente la primera causa de retardo mental posible de prevenir. Tiene una incidencia de 1:3.000 a 1:4.000 recién nacidos vivos; la mayoría de los casos son esporádicos. Dado lo inespecífico de la sintomatología en el período neonatal, se diagnostica solo el 5% de los afectados, que habitualmente corresponde a hipotiroidismos intrauterinos prolongados, ya sea por atireosis o defectos completos de la biosíntesis de las hormonas tiroídeas. En la mayoría de los niños hipotiroídeos la detección clínica es tardía, habitualmente después de 2 a 3 meses de vida, lo que aumenta el riesgo de daño neurológico. El diagnóstico precoz sólo se logra a través de la pesquisa sistemática neonatal. Los síntomas y signos que deben hacer sospechar el diagnóstico se enumeran en la Tabla 2. Las causas del hipotiroidismo congénito se presentan en la Tabla 3.

TABLA 2
SINTOMAS Y SIGNOS DE HIPOTIROIDISMO CONGENITO

En el período neonatal

Gestación > 42 semanas
Peso de Nacimiento > 4 kg
Ictericia prolongada > 3 d
Hiperbilirrubinemia no conjugada en hipotiroidismo primario
Hiperbilirrubinemia conjugada y no conjugada en hipotiroidismo 2rio o 3rio
Edema
Hipotermia
Dificultad en la alimentación
Fontanela posterior > 5 mm
Hernia umbilical
Distensión abdominal
Distress respiratorio

Durante el primer mes

Cianosis periférica y livedo reticularis
Piel áspera y seca
Constipación
Letargia e hipoactividad
Llanto ronco
Macroglosia
Mixedema generalizado

Otros antecedentes que sugieren el diagnóstico son:

Vivir en zona con carencia de yodo
Enfermedad tiroídea autoinmune materna.
Antecedente familiar de dishormonogénesis.
Uso de yodo y drogas antitiroídeas durante el embarazo.
Consumo de alimentos bociógenos.


TABLA 3.
ETIOLOGIA DEL HIPOTIROIDISMO CONGENITO
I. Hipotiroidismo permanente
I.a.- Primario

Disgenesia tiroídea:

Agenesia
Ectopia
Hipoplasia

Dishormonogénesis:

Defecto en la captación de yodo
Defecto en la organificación
Defecto de la yodinasa
Defecto de la síntesis de tiroglobulina
Defecto del receptor de TSH

Iatrogenia

Exposición materna a I 131
I.b.- Secundarios o Terciarios

Deficiencias múltiples de hormonas hipotalámicas

  Idiopática
Familiar
Asociada a defectos de la línea media
Deficiencia aislada de TRH
Deficiencia aislada de TSH
II. Hipotiroidismo transitorio

Carencia de yodo
Exposición materna o neonatal a yodo
Terapia materna con drogas antitiroídeas
Enfermedad tiroídea autoinmune materna.
Nefrosis congénita
Hipertirotropinemia idiopática
Hipotiroidismo primario idiopático

 

Hipotiroidismo primario. El 95% de los hipotiroidismos congénitos son primarios (falla del tiroides) y de ellos el 80-90% corresponden a disgenesias tiroídeas, ya sea agenesia, hipoplasia, o más frecuentemente, ectopía de la glándula, con ubicación desde la base de la lengua hasta el mediastino anterior. Todas estas formas de hipotiroidismo son esporádicas. El 10-15% restante corresponde a dishormonogénesis, producida por algún error en el proceso de síntesis de las hormonas tiroídeas; tienen una incidencia de 1 en 30.000 recién nacidos y se heredan en forma autosómica recesiva.

El diagnóstico de hipotiroidismo primario se confirma por alza de TSH asociada a T4 normal o baja, según el grado de compensación.

Hipotiroidismo secundario y terciario. Representan el 5% de los hipotiroidismos congénitos; su incidencia es de 1:50.000 a 1:150.000 recién nacidos. Corresponden a déficit aislados de TRH o TSH, o asociado a otras deficiencias hipofisiarias (GH, ACTH, FSH, LH); estos últimos casos, además de los síntomas propios del hipotiroidismo, presentan hipoglicemia, micropene o testes no descendidos, ictericia prolongada, habitualmente colestásica, defectos de línea media, etc. Se presentan en forma esporádica o familiar. Estos pacientes no son detectados en los programas de pesquisa de hipotiroidismo neonatal que usan TSH, puesto que esta trofina esta baja o inapropiadamente normal frente a T4 total y libre bajas. Es importante determinar T4 libre, para diferenciarlo del déficit de TBG, casos en que T4 total está baja, pero la T4 libre es normal. En los hipotiroidismos secundarios o terciarios siempre se debe descartar el déficit de ACTH antes de tratar con T4.

Hipotiroidismo transitorio. Puede ser primario o secundario. Las formas primarias tienen una incidencia aproximada de 1:4.200 recién nacidos vivos. Habitualmente la TSH neonatal está sobre 40 mUI/ml y el T4 normal-bajo; el diagnóstico definitivo se hace con el seguimiento, en el curso del cual el déficit desaparece. Aunque generalmente se desconoce la causa, se ha encontrado asociación tanto con déficit como con exceso de yodo, uso de drogas antitiroídeas o enfermedad tiroídea autoinmune materna.

En el recién nacido con peso bajo 1.500 g, la incidencia de hipotiroidismo transitorio aumenta 14 veces, habitualmente de tipo secundario o terciario, debido a inmadurez del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides. A lo anterior se agregan los trastornos tiroídeos que acompañan a cualquier enfermedad grave y a la desnutrición, situaciones frecuentes de observar en estos pacientes. En los prematuros es conveniente repetir las pruebas tiroídeas a las 4 a 6 semanas de vida.

Detección neonatal de hipotiroidismo. En nuestro país se determina TSH y fenilalanina en muestra de sangre de talón obtenida entre el tercer y quinto día de vida en los recién nacidos de término y al quinto día en los de pretérmino. Esto permite la pesquisa de hipotiroidismo y fenilquetonuria, respectivamente. Hay que recordar que el incremento fisiológico de TSH posterior al parto, se recupera después de las 48 h de vida, lo que obliga a que el examen deba tomarse después de este período, para evitar falsos positivos. La detección con TSH no permite diagnosticar hipotiroidismos secundarios o terciarios. El valor de corte para la TSH en el Programa Nacional de Chile es 20 mU/l. Resultados superiores requieren de confirmación inmediata, determinando en sangre T4 libre y TSH y, mientras se espera el resultado, iniciar tratamiento. Si el resultado de éstos segundos exámenes es normal se suspende el tratamiento; si se confirma hipotiroidismo o el resultado no es concluyente se continúa la terapia. Además, el RN debe estudiarse con una radiografía de rodilla para evaluar la edad ósea, la que orientará sobre el grado del hipotiroidismo prenatal. Antes del inicio del tratamiento, idealmente debe realizarse una cintigrafía tiroídea con Tc99, para detectar las agenesias o ectopías tiroídeas. Si la cintigrafia no fuera factible de realizar en forma inmediata y retrasara el inicio del tratamiento, se postergará hasta los 2 ó 3 años de edad, cuando se realizará el diagnóstico definitivo.

Tratamiento. El tratamiento de elección es con levotiroxina (L-tiroxina), que permite que el niño regule a través de su deyodinasa tisular la formación y entrega de hormona activa (T3) a sus tejidos. La dosis inicial es de 10 a 15 g/kg/d dada en un solo tiempo. No debe administrarse junto a sulfato ferroso o alimentos con soya, que disminuyen su absorción. Las formas secundarias y terciarias de hipotiroidismo, con déficit de ACTH, deben suplementarse con hidrocortisona antes de iniciar el tratamiento con T4, para evitar una eventual crisis suprarrenal.

Las concentraciones plasmáticas de T4 deben llegar a 10 ug/dl dentro de las 2 semanas siguientes al inicio del tratamiento y se deben mantener niveles entre 10 y 15 ug/dl en el primer año de vida. Durante los dos primeros años se controlará T4 y TSH cada 3 meses, complementado con antropometría mensual y edad ósea cada 6 meses. Es conveniente realizar evaluación del desarrollo psicomotor cada 3 a 4 meses, poniendo especial énfasis en la detección de hipoacusia. Las hormonas tiroídeas son indispensables para el desarrollo de la cóclea.

Debe evitarse la sobredosis de T4, porque acelera el cierre de los cartílagos de crecimiento, produce craneosinostosis, disminuye el número de células cerebrales por acortamiento del período crítico de multiplicación celular, y altera el desarrollo neurológico y conductual de los pacientes. A los 2 ó 3 años se suspende el tratamiento y se reevalúa la función tiroídea, incluyendo una cintigrafía tiroídea, para ponerle el sello de permanente y caracterizar la causa del hipotiroidismo primario.

Pronóstico. Los programas de detección neonatal han mejorado el pronóstico del hipotiroidismo congénito, observándose que los hipotiroídeos tratados precozmente, idealmente antes de los 15 días de vida, alcanzan un desarrollo psicomotor e intelectual normal. A pesar de ello, pueden tener retraso leve del lenguaje, alteraciones mínimas en la orientación viso-espacial, hiperquinesia y dificultad en la coordinación motora, en un porcentaje mayor que la población normal. Los factores asociados a un pronóstico neurológico más incierto y grados variables de déficit neurológico e intelectual son hipotiroidismo prenatal severo (T4 <2 ug/dL), retraso en el inicio del tratamiento (> 6 semanas), falta de adhesión a la terapia evidenciada por alza repetidas de TSH y dosis excesivas de T4 .

Hipertiroidismo fetal y neonatal

La causa más frecuente de hipertiroidismo fetal y neonatal es la derivada de la enfermedad tiroídea autoinmune materna. Se observa en 1 a 2% de los hijos de embarazadas con enfermedad de Basedow-Graves activa. Ocasionalmente puede ocurrir en hijos de madres eutiroídeas con antecedentes de Basedow Graves tratado con radioyodo o cirugía. Excepcionalmente se ha descrito en hijos de madres con tiroiditis crónica autoinmune. La prevalencia estimada fluctúa entre 6 y 24 por 10.000 recién nacidos. El cuadro se genera por el paso transplacentario de inmunoglobulinas (TRAb), las que se unen y estimulan el receptor de TSH fetal. Cuando los niveles de TRAb materno, entre las 28 a 30 semanas de gestación, superan en 5 veces el límite superior normal, indican fuerte riesgo de hipertiroidismo fetal.

El hipertiroidismo in utero puede manifestarse por: retraso del crecimiento, hidrops fetal, hiperactividad, taquicardia fetal persistente (>160/min), bocio, craneosinostosis, maduración ósea acelerada, parto prematuro o muerte fetal. En la vida postnatal se manifiesta por bajo peso de nacimiento, prematuridad, microcefalia con ventrículomegalia, prominencia frontal, facies triangular, bocio difuso, taquicardia, insuficiencia cardíaca y/o arritmias, ocasionalmente exoftalmo, mirada brillante, irritabilidad, temblor, hipertensión arterial y pulmonar, reducido incremento ponderal a pesar de ingesta calórica adecuada, vómitos, diarrea, hepatoesplenomegalia, hipoprotrombinemia y plaquetopenia.

El inicio y la severidad de los síntomas y signos es variable, dependiendo de si la madre recibió drogas antitiroídeas durante el embarazo, particularmente en la etapa previa al parto y de la tasa y tipos de anticuerpos que pasan al RN. En hijos de madres hipertiroídeas, sin drogas antitiroídeas, la sintomatología clínica puede existir desde el momento del nacimiento; en aquellos RN cuyas madres reciben PTU el cuadro se manifiesta habitualmente después de la primera semana.

Otro factor que puede explicar cuadros más tardíos, incluso con intervalo de varias semanas, es la presencia simultánea en el neonato de anticuerpos inhibidores y estimuladores del receptor de TSH, en quienes la sintomatología depende del anticuerpo que predomine; los síntomas pueden persistir por 3, 12 y hasta 20 semanas. Esta enfermedad tiene una letalidad de 15-20% y puede producir graves secuelas neurológicas, craneosinostosis y deterioro intelectual. En todo RN, hijo de madre con enfermedad de Basedow Graves, debe determinarse lo antes posible hormonas tiroídeas y TRAb. El diagnóstico se establece con T4 libre elevada, TSH suprimida y TRAb elevados.

Tratamiento. Propiltiouracilo 5-10 mg/kg/d en 3 dosis diarias; si el componente adrenérgico es importante se agrega propranolol 1-2 mg/kg/d fraccionado cada 8 h. En caso de hipertiroidismo muy severo, se puede agregar prednisona 2 mg/kg/d y solución de lugol 1 gota cada 8 h.

Pronóstico. El exceso de hormonas tiroídeas, junto a los trastornos asociados al hipermetabolismo, acelera la maduración del SNC, causando desorganización del cerebro y retardo mental. Con tratamiento adecuado se logra controlar rápidamente el cuadro; el pronóstico neurológico en niños con hipertiroidismo fetal es reservado. El CI promedio posterior es aproximadamente 80, con frecuentes cuadros de déficit atencional y trastornos del desarrollo.


Referencias escogidas

  1. LaFranchi S. Congenital hypothyroidism: etiologies, diagnosis, and management. Thyroid 1999; 9: 735-40.
  2. Van Vliet G. Neonatal Hypothyroidism: treatment and outcome. Thyroid 1999; 9: 79-84.
  3. Congenital hypothyroidism: long-term outcome. Thyroid 1999; 9: 741-8.
  4. Zimmerman D. Fetal and neonatal hyperthyroidism. Thyroid 1999; 9: 727-33.