La necrosis puede definirse como la muerte celular patológica reconocible por los signos morfológicos de la necrofanerosis. Estos son: en el citoplasma, hipereosinofilia y pérdida de la estructura normal; en el núcleo, picnosis, cariolisis o cariorrexis (figura 2.18). La picnosis es la retracción del núcleo con condensación de la cromatina; la cariolisis, la disolución del núcleo; la cariorrexis, la fragmentación del núcleo en trozos con cromatina condensada. Las alteraciones del citoplasma y núcleo son coexistentes. La picnosis, cariolisis y cariorrexis no constituyen etapas de la alteración nuclear; representan, aparentemente, formas distintas de reacción.

Figura 2.18. Signos de la necrofanerosis. A la izquierda, célula normal; a la derecha, cariorrexis (arriba), picnosis nuclear (al medio) y cariólisis (abajo). Hipereosinofilia representada por mayor densidad de puntos.

En esta definición se destacan dos ideas: por una parte, el carácter patológico de la necrosis como la manifestación más grave de enfermedad a nivel celular; por otra, la base morfológica, dada por los signos de la necrofanerosis, en el reconocimiento de la necrosis.

La primera idea excluye de la necrosis toda muerte celular que no sea manifestación de enfermedad, es decir la apoptosis que ocurre en la muerte celular normal en los tejidos lábiles, es decir, en los que están sometidos normalmente a un recambio de células, como los eritrocitos, las células epidérmicas, las células de los epitelios respiratorio y digestivo, etcétera. Se excluye también la muerte celular dentro del proceso de remodelación de órganos en desarrollo. No abarca tampoco la muerte celular que ocurre en el organismo muerto, como fenómeno cadavérico. No comprende, por último, la muerte de células separadas del organismo y producida por la acción de líquidos fijadores, pues dicha muerte no es manifestación de enfermedad.

La segunda idea excluye de la necrosis otras formas de muerte celular patológica o apoptosis asociada a condiciones patológicas, que no se manifiestan en los signos de la necrofanerosis, así por ejemplo, la muerte celular por la que puede producirse una atrofia numérica.

Necrobiosis, necrofanerosis y necrolisis

Desde el momento en que actúa una noxa, se producen en la célula alteraciones morfológicas y funcionales que durante algún tiempo son reversibles si cesa la acción nociva. De hecho, a la microscopía de luz no se conoce ninguna alteración en la célula aún viva que indique con certeza daño celular irreversible conducente a necrosis. Con microscopía electrónica se han descubierto alteraciones que, según lo muestra la llamada necrosis de reperfusión (véase más adelante), indican en la célula viva muerte inevitable. Estas lesiones, llamadas irreversibles, consisten en floculaciones de la matriz de las mitocondrias. Puede considerarse que la célula muere en el momento en que la pérdida de funciones vitales es irreversible aunque cese la acción nociva. Signos de funciones vitales de la célula son: movimientos celulares (perceptibles con microscopía de contraste de fases), tinción granular del citoplasma con colorantes vitales sin tinción del núcleo, respiración celular (manifestada por consumo de oxígeno) y existencia de un potencial de membrana.

 

Necrobiosis

Se llama necrobiosis el proceso celular que media entre el momento en que la célula muere y el momento en que se presenta la necrofanerosis. Durante este periodo la célula no muestra alteraciones a la microscopía corriente; con este método de examen la necrobiosis dura 6 a 8 horas. Con el microscopio de fase contrastada pueden verse algunas alteraciones nucleares a las 2 horas de ocurrida la muerte celular y a las 4 horas: núcleo granular y núcleo con halo brillante, respectivamente. Con el microscopio electrónico se encuentran las primeras alteraciones consideradas irreversibles entre 1 y 2 horas después de iniciada una isquemia experimental en el epitelio hepático y tubular renal y de 20 a 60 minutos en las fibras miocárdicas, esto es muy poco antes del momento en que parece ocurrir la muerte celular (60 minutos en los epitelios indicados, 30 minutos en fibras miocárdicas). El concepto de necrobiosis, sin embargo, nació del estudio con microscopía de luz.

 

Necrofanerosis

Los signos de necrofanerosis están definidos claramente con microscopía de luz, se presentan, por lo general, no antes de 6 horas de ocurrida la muerte celular y pueden persistir días o semanas e incluso meses. En neuronas necróticas del hombre los primeros signos de la fase siguiente, la necrolisis, se observan en el núcleo a los 5 días de ocurrida la muerte celular.

 

Necrolisis

Se denomina necrolisis el proceso de desintegración y disolución de la célula necrótica, proceso que en ciertas condiciones se acompaña de infiltración de células polinucleares y remoción de los detritus celulares por macrófagos.

Nomenclatura

El concepto de necrosis se refiere esencialmente a células, la destrucción de la sustancia intercelular en la necrosis es un hecho secundario e inconstante y que se observa bajo ciertas condiciones. En todo caso, no es uniforme la terminología usada para designar la destrucción del material intercelular que puede acompañar a una necrosis. Algunos autores hablan por ejemplo de "necrosis de fibras colágenas", uso que aquí no se comparte.

El término de necrosis comprende la muerte celular y el proceso que le sigue, es decir, la necrobiosis, necrofanerosis y necrolisis (figura 2.19). Los autores angloamericanos lo usan de manera algo diferente: el momento en que ocurre daño celular irreversible lo llaman "punto sin retorno" ("point of no return"), a la muerte celular que se produce en ese momento, la llaman simplemente "muerte celular", y denominan "necrosis" el proceso que sigue a la muerte celular refiriéndose en particular a la necrofanerosis.

Figura 2.19. Esquema de las fases de la necrosis.

Genesis Causal

Los factores que pueden producir necrosis son de naturaleza tan variada como los indicados en la etiología general. Dos son sin embargo los que se han usado más frecuentemente para comprender la patogenia de la necrosis: la hipoxia por isquemia y ciertos factores tóxicos como las radiaciones ionizantes.

Patogenia

a. Necrosis por hipoxia

En este modelo la alteración primaria en la célula se produce en las mitocondrias, en las que se frena la oxidación fosforilativa y disminuye así la producción de ATP. El descenso de ATP tiene fundamentalmente dos consecuencias: puesta en marcha de la glicolisis (anaeróbica) y detención de los procesos activos que requieren

ATP. La glicolisis lleva a un rápido consumo del glicógeno, acumulación del ácido láctico y descenso del pH, al que se atribuye la condensación de la cromatina nuclear. Los procesos activos que se detienen son tres: bomba de sodio, agregación de los polirribosomas junto a la membrana del retículo endoplasmático y captación de calcio en las mitocondrias. Así, se producen entrada de agua y sodio a la célula y dispersión de los polirribosomas. La célula y las mitocondrias aparecen hinchadas; los gránulos mitocondriales desaparecen; el retículo endoplasmático se halla dilatado; los polirribosomas dispersos. Estas alteraciones son reversibles y se desarrollan en los primeros 15 minutos de hipoxia. Alrededor de los 20 minutos se producen cristolisis y aparecen floculaciones de la matriz de las mitocondrias, que indican aparentemente lesión irreversible de la célula. Estas floculaciones parecen corresponder a proteínas desnaturalizadas. No está aclarado exactamente por qué se produce esta alteración.

Normalmente la concentración de iones de calcio en el líquido extracelular es muy superior a la concentración de ese elemento en el citosol: los valores respectivos son del orden de 10-3 y 10-7M. En condiciones normales, las mitocondrias captan iones de calcio cuando tiende a subir la concentración en el citosol. La concentración dentro de las mitocondrias es del orden de 10-5M. Cuando el descenso de ATP es acentuado, se produce salida de iones de calcio de las mitocondrias al citosol, lo que activa las fosfolipasas y proteasas, que actúan entonces sobre la membrana celular, el citoesqueleto y la membrana de los organelos, y producen rupturas de membranas y filamentos. Las rupturas de la membrana celular indican también daño celular irreversible y permiten gran aflujo de iones de calcio al citosol, la lesión de la membrana mitocondrial hace que el flujo de iones de calcio inunde también las mitocondrias: así se produce la mineralización mitocondrial. La lesión de la membrana lisosomal permite la salida de las enzimas lisosomales, con lo que se produce la autodigestión (autólisis).

 

b. Necrosis por radiación

En este modelo la noxa corresponde a radicales libres producidos por la radiación ionizante. La lesión primaria se produce en la membrana celular. Las alteraciones que siguen son similares a las de las últimas fases de la necrosis por hipoxia, fases en que la entrada de iones de calcio al citosol, la activación de las enzimas y las lesiones de las membranas celulares desempeñan el papel principal. Las lesiones mitocondriales se producen tardíamente en comparación con la necrosis por hipoxia. Entre otras noxas que actúan de manera similar a las radiaciones ionizantes, está el tetracloruro de carbono.

 

c. Necrosis de reperfusión

En este modelo estudiado en la isquemia experimental del miocardio y de particular importancia en la patología humana, a diferencia de la necrosis por hipoxia, la necrosis se produce no durante isquemia, sino cuando se la interrumpe reperfundiendo sangre. Se trata de una isquemia prolongada, pero transitoria, de unos 20 minutos, es decir, que alcanza a producir floculaciones de la matriz mitocondrial. Al reperfundir el tejido en este estado, el fenómeno se manifiesta característicamente por bandas de contracción que comprenden varios sarcómeros y que se alternan con bandas de rarefacción, en las que las miofibrillas aparecen rotas y las mitocondrias desplazadas en acúmulos (figura 2.20). En las bandas de contracción, en cambio, el material filamentoso aparece disgregado y aglutinado. Se cree que al final del período de isquemia se producen alteraciones celulares tales que hacen reaccionar anormalmente a la célula frente a la reperfusión con la producción de altas cantidades de radicales libres, que, en comparación con la necrosis hipóxica por isquemia mantenida, alteran precozmente la membrana celular y el citoesqueleto con rápida mineralización de las mitocondrias. En este modelo se superponen así los mecanismos de los dos modelos antes descritos.

Figura 2.20. Necrosis de reperfusión de fibras miocárdicas. Partes de dos fibras separadas por un disco intercalar; a la derecha, fibra normal; a la izquierda, fibra con bandas de contracción, entre éstas rarefacción de filamentos, mitocondrias mineralizadas y desplazadas en acúmulos.

Formas de Necrosis

Clásicamente se distinguen dos formas principales: la necrosis de coagulación y la necrosis de colicuación. Los signos que permiten distinguir estas formas son esencialmente macroscópicos y se observan, por lo tanto, cuando la necrosis alcanza dimensiones adecuadas, como los infartos.

a. Necrosis de coagulación

La zona necrótica, cuando ya hay necrofanerosis, aparece tumefacta, amarillenta; en los infartos, carece de la estructura normal. Si la necrosis es extensa, aunque no corresponda a un infarto, puede haber destrucción de la trama fibrilar, como sucede en las necrosis masivas del hígado.

Al microscopio, las células comprometidas presentan los signos típicos de la necrofanerosis (figura 2.21). En general, se reconoce la estructura del órgano por las siluetas de las células y fibras. Se habla de una necrosis estructurada.

Figura 2.21. Aspecto microscópico de la necrosis de coagulación en miocardio. A la derecha, fibras con signos de necrofanerosis: picnosis nuclear, hipereosinofilia del citoplasma, pérdida de la estiración normal.

El proceso necrolítico se desarrolla lentamente; si la necrosis es extensa, se produce un proceso reparativo que deja una cicatriz. Si es pequeña y afecta sólo el parénquima, se colapsa la trama fribilar.

La necrosis de coagulación tiene dos variantes: la necrosis de caseificación y la necrosis cérea o de Zenker.

Necrosis de caseificación. Ella presenta una superficie de corte homogénea, blanquecino amarillenta, con un aspecto similar al queso (mantecoso). Ocurre con mayor frecuencia en la tuberculosis, en la forma exudativo-caseosa, en la que primero se produce un exudado, que se caseifica junto con el tejido inflamado (figura 2.22).

Figura 2.22. Necrosis de caseificación en pulmón. A la izquierda alvéolo con exudado antes de la caseificación. Esta afecta tanto al exudado como las paredes alveolares (indicado por lineas). A la derecha, zona caseificada.

En la necrosis de caseificación constantemente se necrosan las células y se destruye la trama fribilar; las más resistentes a esta destrucción son las fibras elásticas. Al microscopio el tejido comprometido aparece como una masa eosinófila en la que, en general, las siluetas de las estructuras son confusas; se habla por eso de una "necrosis no estructurada". Los caracteres particulares de la necrosis de caseificación se deben a ciertas substancias grasas, que en el bacilo tuberculoso corresponden a lipopolisacáridos. La caseificación puede producirse también en otras inflamaciones, como en la sífilis y en el carcinoma de células renales, llamado también hipernefroma, que contiene substancias grasas.

Necrosis cérea. Zenker describió esta lesión en los músculos abdominales en la fiebre tifoidea, en la que se presenta especialmente en las porciones inferiores de los músculos rectos. El aspecto macroscópico es similar al de la cera: focos amarillo-verdosos, opacos, homogéneos. La lesión puede verse en la musculatura esquelética en otras enfermedades infecciosas. Al microscopio el sarcoplasma muestra una fuerte hipereosinofilia (figura 2.23). Por extensión se ha descrito una necrosis cérea en el miocardio, donde las fibras comprometidas presentan un aspecto microscópico similar. En ocasiones las masas hipereosinófilas del sarcoplasma no se acompañan de alteraciones del núcleo; en estos casos no se trata de una necrosis; se habla entonces de coagulación del sarcoplasma o degeneración cérea o de Zenker.

Figura 2.23. Necrosis y degeneración cérea de fibras musculares esqueléticas. Arriba, una fibra normal; debajo de ella, una con necrosis cérea; abajo, dos fibras con degeneración cérea (sin alteraciones nucleares)

b. Necrosis de colicuación

La necrosis de colicuación se presenta casi exclusivamente en el sistema nervioso central, con mayor frecuencia en infartos cerebrales, en que es más manifiesta en la substancia blanca; puede ocurrir también en el páncreas como componente de pancreatitis necróticas. Está condicionada en particular por características del tejido comprometido. No se trata de una forma esencialmente diferente de la necrosis de coagulación, se trata, en particular, de una necrosis con rápida e intensa necrolisis producida por una intensa actividad enzimática. Ello se manifiesta macroscópicamente en la transformación de la zona comprometida en una cavidad, en cuyos bordes se aprecia al microscopio una intensa actividad macrofágica. En el cerebro las zonas de cavitación comienzan a producirse en la tercera semana de evolución de un infarto; los macrófagos, que corresponden a la microglía, aparecen a los cuatro días de evolución. Ellos contienen material graso producto de la desintegración de la mielina, en forma de gotitas y gránulos, por lo que esos macrófagos reciben el nombre de "corpúsculos gránulo-adiposos"; suelen contener además, hemosiderina, producto de la degradación de la hemoglobina fagocitada (figura 2.24).

Figura 2.24. Corpúsculo gránulo-adiposo en encefalomalacia: microglía con gotitas de material graso y partículas de hemosiderina en el citoplasma.

Los caracteres particulares de la necrosis de colicuación en el tejido nervioso, especialmente de la substancia blanca, se explican por su pobre contenido en proteínas y su alto contenido en substancias grasas. Se sabe que en la necrosis de coagulación el pH, después de descender bajo lo normal, sube y se mantiene sobre siete durante la necrofanerosis; debido a esta alcalinidad la actividad enzimática es baja, y el material necrótico, de alto contenido proteico, es lisado lentamente. En la necrosis de colicuación el pH se mantiene ácido, lo que favorece la actividad enzimática. El medio ácido se explica por la liberación de ácidos grasos producidos en la desintegración de la mielina. En el páncreas, la necrosis de colicuación se explica por el alto contenido en enzimas proteolíticas de éste órgano.

El páncreas también tiene un alto contenido en lipasas, que, al necrosarse las células, se liberan y actúan sobre el tejido adiposo vecino: se produce una adiponecrosis (mal llamada "necrosis grasa"). En la adiponecrosis se lisan los triglicéridos y se liberan grandes cantidades de ácidos grasos; se producen así jabones de calcio lo que da un aspecto finamente granular basófilo a los focos necróticos.

En algunos procesos séptico-toxémicos, en algunos casos de hipoxia y en algunas inflamaciones, se producen en el miocardio focos microscópicos de miolisis del parénquima con conservación de la membrana basal de las fibras comprometidas (figura 2.25). El intersticio tampoco se compromete. La lesión no se da a nivel macroscópico. Se trata también de una necrosis con rápida necrolisis; los mecanismos patogenéticos no se conocen.

Figura 2.25. Miólisis en miocardiocitos. Las fibrs comprometidas, en su mayor parte con citoplasma de aspecto vacío, con escaso material granular y filamentoso.