Es una forma de muerte celular caracterizada por hipereosinofilia y retracción citoplasmáticas con fragmentación nuclear (cariorrexis) desencadenada por señales celulares controladas genéticamente. Estas señales pueden originarse en la célula misma o de la interacción con otras células. La apoptosis tiene un significado biológico muy importante, que es opuesto al de la mitosis en la regulación del volumen tisular. La apoptosis contribuye a dar la forma a los órganos durante la morfogénesis y elimina células inmunológicamente autorreactivas, las células infectadas y las genéticamente dañadas, cuya existencia es potencialmente dañina para el huésped. La apoptosis no presenta las fases de necrobiosis, necrofanerosis y necrolisis. Los signos morfológicos de la apoptosis son muy semejantes a los de la necrofanerosis. En la apoptosis las alteraciones nucleares representan los cambios más significativos e importantes de la célula muerta y los organelos permanecen inalterados incluso hasta la fase en que aparecen los cuerpos apoptóticos. En la apoptosis destacan las alteraciones morofológicas del núcleo frente a las del citoplasma, a la inversa de lo que ocurre en la necrosis en general. A diferencia de la apoptosis, la necrosis es una forma de muerte celular que resulta de un proceso pasivo, accidental y que es consecuencia de la destrucción progresiva de la estructura con alteración definitiva de la función normal en un daño irreversible; este daño está desencadenado por cambios ambientales como la isquemia, temperaturas extremas y traumatismos mecánicos.

La apoptosis se ha conocido con otros nombres: cuerpos de Councilman (hígado), cuerpos cariolíticos (criptas intestinales), cuerpos tingibles (ganglio linfático), cuerpos de Civatte (piel), cuerpos hematoxilínicos (varios)

Al microscopio de luz, las células apoptóticas se observan como células pequeñas, hipereosinófilas, de citoplasma redondeado u oval con o sin material nuclear basófilo. El citoplasma en fases más avanzadas aparece fragmentado, que varían de tamaño considerablemente. La cromatina aparece como masas hiperbasóflas, densas. La fagocitosis de los cuerpos apoptóticos no induce a los macrófagos para que estimulen una respuesta inflamatoria.

Al microscopio electrónico, en la fase temprana hay condensación de la cromatina, para formar masas crescénticas uniformemente densas, delimitadas; el nucleólo presenta disposición periférica de la cromatina con formación de gránulos osmiofílicos hacia el centro del núcleo; el núcleo fibrilar proteico forma una masa granular compacta usualmente adosada a la superficie interna de la cromatina condensada. Los desmosomas aparecen desestructurados y estructuras de superficie como microvellosidades están desorganizadas. El volumen celular está disminuido y la densidad celular aumentada, los organelos citoplasmáticos aparecen compactos y la silueta de la célula (citoplasma y núcleo) está convoluta (figura 2.26).

Figura 2.2.6.
Apoptosis. Esquema comparativo con necrosis.
Arriba, célula normal. A la izquierda, signos de necrofanerosis; a la derecha, cambios nucleares de la apoptosis con cuerpos apópticos. Nótese la conservación de organelos en apoptosis.

 

En la fase avanzada el núcleo se observa fragmentado y con condesación de la cromatina.

En el citoplasma hay agregación de filamentos intermedios, formación de grumos de proteínas ribosomales, agrupación concéntrica de retículo endoplásmico rugoso, las células con abundante citoplasma forman prolongaciones muy prominentes. Finalmente éstas se separan para formar los fragmentos denominados cuerpos apoptóticos. In vivo, estos cuerpos son rápidamente fagocitados por células epiteliales adyacentes, fagocitos mononucleares e incluso células neoplásicas. Esta fagocitosis y degradación rápida pueden explicar la ausencia de inflamación en este fenómeno. Esta secuencia de alteraciones ocurre muy rápidamente: la retracción citoplasmática y la aparición de prolongaciones sucede en minutos y los cuerpos apoptóticos son digeridos en algunas horas.

La fragmentación rápida y regular del ADN es característica. Hay fragmentación inicialmente en trozos de 300 pares de bases y luego de 50 pares de bases con división del ADN internucleosomal de doble hebra. Esto origina fragmentos de 186 pares de bases y múltiplos de ellos (multímeros), lo cual se observa en electroforesis en gel de agarosa como el llamado "patrón en escalera". La fragmentación se produce por activación de endonucleasas dependientes de calcio. Muchos de los cambios celulares se atribuyen a la acción de enzima convertidora de interleuquina 1b y granzima B. La transglutaminasa tisular produce agregados proteicos subplasmalemales, que evitan la liberación de enzimas intracelulares particularmente dañinas.

Los genes que participan en el control de la apoptosis son p53, c-myc y bcl-2.

El aumento de la proteína p53 se asocia a una detención del ciclo celular favoreciendo la reparación de ADN dañado, que de no ser posible termina con la eliminación de la célula. c-myc induce apoptosis y aunque hay expresión aumentada, ésta pareciera no ser esencial para desencadenar por sí sola apoptosis. La expresión de bcl-2 confiere resistencia de las células a la apoptosis y así promueve la sobrevivencia celular y por lo tanto favorece las mutaciones y la transformación neoplásica.

Apoptosis ocurre en desarrollo normal, diferenciación celular terminal, recambio celular normal en tejido adultos, pérdida celular cíclica en tejido maduros, involución, atrofia patológica en tejidos hormono-dependientes y obstrucción mecánica, y regresión de hiperplasia, inmunidad celular, neoplasia, quimioterpia y toxinas. Se ha hablado de muerte celular programada. Esto se debe a que algunas células aparecen como programadas a morir en un cierto momento como parte de la función o desarrollo normal de los tejidos. Por ejemplo, el desarrollo embrionario (delección de órganos transitorios, conformación de órganos como en metamorfosis, fusión de fisuras y surcos como el paladar, etc), recambio celular normal como en epidermis y maduración normal de células como linfocitos en centros germinales de linfonodos.

Hay ciertas enfermedades asociadas a aumento o disminución de apoptosis (Tablas 1 y 2).

Tabla 1.
ENFERMEDADES ASOCIADAS A INHIBICION DE APOPTOSIS
(aumento de la proliferación).
 
1. Cancer

linfoma no Hodgkin folicular (bcl2 +)
carcinoma (p53 +)
tumores hormono-dependientes

carcinoma de mama
carcinoma de próstata
carcinoma de ovario

 

2. Enfermedades Autoinmunitarias

Lupus eritematoso sistémico
Glomerulonefritis autoinmunitaria

 

3. Infecciones Virales

virus herpes
poxvirus
adenovirus (E1B)

 


 

Tabla 2.
ENFERMEDADES ASOCIADAS A AUMENTO DE APOPTOSIS
(disminución de proliferación = aumento de muerte celular)
 
1. Sida
 

2. Enfermedades Neurodegenerativas

Enf. de Alzheimer
Enf. de Parkinson
Esclerosis lateral amiotrófica
Retinitis pigmentosa
Degeneración cerebelosa

3. Sindrome Mielosdisplásticos
Anemia Aplástica
 
4. Daño Isquemico
Infarto del miocardio
Apoplejía
Daño por reperfusión

5. Daño Hepatico por Alcohol