CORTICOESTEROIDES

Dra. Loreto Massardo

Los corticosteroides son drogas muy potentes. En dosis bajas de 5 a 10 mg de prednisona o equivalente son dramáticamente efectivos en aliviar los síntomas constitucionales de enfermedades del tejido conectivo (fiebre, decaimiento, rigidez, anemia, etc), serositis, síntomas músculo-esqueléticos. En dosis mayores, de 1 mg por kilo de peso al día, es el tratamiento de elección de las nefritis o de las manifestaciones neuropsiquiátricas en el LEG. Los esteroides cambiaron la sobrevida de enfermedades como el LEG o Vasculitis y han mejorado la calidad de vida de pacientes con artritis crónicas como la AR.

FARMACOLOGÍA

El principal corticoesteroide en el hombre es el cortisol, secretado por la corteza suprarenal. Los niveles normales de cortisol en el plasma son de 5 - 25 ug/ml lo que se logra mantener por un mecanismo de control feedback a nivel hipotálamo-hipofisis-suprarenal.

Los glucocorticoides comparten una estructura de 21 átomos de carbono. Los que no poseen un radical hidroxilo en C-11 como la cortisona o la prednisona son inactivos hasta que sean hidroxilados en el hígado a cortisol o a prednisolona respectivamente. Los esteroides no hidroxilados no se pueden usar en terapia tópica o intraarticular; están especialmente indicados en el embarazo para tratamiento materno ya que el hígado fetal inmaduro no los puede hidroxilar.

Los glucocorticoides se metabolizan en el hígado y se excretan por el riñon. Las drogas que activan las enzimas microsomales hepáticas (fenitoína, rifampicina) pueden acelerar la degradación, mientras que la enfermedad hepática disminuye la degradación de los corticoesteroides.

En la circulación los glucocorticoides se unen en un 90% a la "cortisol-binding globulin" y en un 10% a albúmina. Sólo una pequeña fracción libre es biológicamente activa. En la enfermedad hepática grave (disminuye la producción de globulina y de albúmina) y en el sindrome nefrótico (aumenta la excreción de la globuina y de albúmina) la proporción de glucocorticoide libre aumenta y menores dosis tienen efectos mayores.

MECANISMO DE ACCIÓN

Los glucocorticoides acoplándose con un receptor de membrana citoplasmática específico entran a las células blanco. Este complejo receptor-corticoide es tranferido al núcleo donde se une a la cromatina y aumenta o inhibe la regulación de genes que son inducidos específicamente por corticoides, y así los corticoides modulan la síntesis de proteínas. Dentro de ellas la macrocortina (lipocortina) que inhibe la fosfolipasa A2, con lo cual modulan la liberación de acido araquidónico, bloqueando la producción de ciclooxigenasa y lipoxigenasa disminuyendo asi la síntesis de sustancias proinflamatorias.

EFECTOS SOBRE EL SISTEMA INMUNE

Los corticoides tienen efectos importantes sobre las células del sistema inmune.

Efectos sobre Monocitos y Macrófagos

¦ Redistribución de los monocitos circulantes hacia otros compartimientos linfoides.
¦
Alteración de la expresión de proteínas de la superficie celular (disminuyen los Receptores para Fc y C3, y los antígenos HLA-DR).
¦
Inhibición de la secreción de IL-1 y otras citoquinas.
¦
Disminución de la síntesis de proteínas de enzimas que agreden la integridad del cartílago (colagenasa, estromelisina).
¦
Inhiben la presentación de antigenos por el monocito.

Efectos sobre Linfocitos T y B (más efecto sobre T)

¦ Supresión del crecimiento y diferenciación de T y B.
¦
Inhibición de producción de linfoquinas.


ALGUNOS EFECTOS GENERALES DE LOS CORTICOESTEROIDES

   
  1. Disminuye la síntesis de colágeno

  • Altera la cicatrización de heridas
  1. Inhibe la acción de la insulina

  • Aumenta la neoglucogénesis hepática y el depósito de glicógeno

  1. Altera la lipogénesis

  • Estimula la lipolisis del tejido adiposo

  1. Aumenta la síntesis hepática de proteínas

  • Aumenta el catabolismo periférico
  1. Disminuye la absorción intestinal de calcio

  • Inhibe la sintesis de colágeno de los osteoblastos
  1. Aumenta los niveles de PTH : amplifica la acción de reabsorción ósea de los osteoclastos y aumenta la excreción renal de calcio
 

 

EFECTOS ANTIINFLAMATORIOS

Los corticoides obtienen un efecto antiinflamatorio rápido. Algunos de los niveles en que ejercen su acción sobre la cascada de la inflamación e inmunidad son:

Ø Altera la opsonización de antígenos.

  • Interfiere en la adhesión y migración de células inflamatorias a través del endotelio vascular.
  • Interrumpe la comunicación célula-célula por alteración o por antagonismo a las citoquinas.
Ø Impide la síntesis de prostaglandinas, leucotrienos y de enzimas proinflamatorias.
Ø Inhibe la producción de superóxido por los neutrófilos.
Ø
Disminuye la generación de inmunoglobulinas.
Ø
Inhibe el clearence de glóbulos rojos sensibilizados.
Ø
Altera el tránsito de complejos inmunes a través de las membranas basales.

FARMACODINAMIA

La droga modelo es el cortisol, es un 17 hidoxicorticoide secretado por la corteza suprarrenal. Existen varias drogas creadas a partir del cortisol las que tienen distintas potencias antiinflamatorias, vidas medias plasmáticas y efectos mineralocorticoides. Es muy importante saber que la vida media biológica del corticoide es mayor que la vida media plasmática, entre 2 y 36 veces más larga. Además el comienzo del efecto biológico es posterior al pico del nivel plasmático. Cruzan mal la barrera placentaria; la concentración fetal es un 10% de la plasmática en circulación materna para la prednisona y prednisolona, y de un 30% para la betametasona y la hidrocortisona.

Características de algunos corticoesteroides

DROGA

Potencia anti-

inflamatoria

Equivalencia de dosis

(mg)

Retención de Sodio

Vida media biológica (horas)

Acción corta

     

Hidrocortisona

1

20

2+

8-12

Cortisona

0,8

25

2+

8-12

Prednisona

4

5

1+

12-36

Prednisolona

4

5

1+

12-36

Metilprednisolona

5

4

0

12-36

Triamcinolona

5

4

0

12-36

Deflazacort

 

6 -7,5

0

12-36

Acción prolongada

Betametasona

20-30

0,6

0

36-54

Dexametasona

20-30

0,75

0

36-54

ADMINISTRACIÓN

Hay numerosos preparados de esteroides y esquemas de administración. Se elige el esquema que ofrezca menos toxicidad y que a la vez garantice un efecto antiinflamatorio capaz de modificar la actividad de la enfermedad. Al aumentar la dosis y la frecuencia de las dosis son mayores las posibilidades de obtener un efecto supresor de la inflamación más intenso y que éste ocurra más rápido, pero también de tener más efectos colaterales. Las dosis intra venosas (i.v.) o intra musculares (i.m.) evitan el retardo de la absorción oral en situaciones de emergencia. Existen también las inyecciones locales de esteroides en artritis, tenosinovitis y tendinitis o bursitis.

En la tabla 2 se muestran algunas formas de terapia esteroidal oral o parenteral en distintas situaciones. Un esquema general es el de la terapia inicial, luego una fase de mantención y la última de retirada.

En la terapia inicial del LEG activo o en las vasculitis sistémicas activas se requieren dosis fraccionadas cada 6-8 horas, en cambio en la mayoría de las otras enfermedades se requiere una dosis única diaria matinal. Los esquemas con dosis en días alternos (cada 48 horas) reducen los efectos colaterales con excepción de los óseos. Por otra parte para inducir respuesta en LEG se pueden usar grandes dosis de esteroides en bolos i.v. por 1 a 5 días en un intento de maximizar una respuesta con menores efectos colaterales, sin estar exentos de riesgo estos "pulsos de metilprednisolona".

La fase inicial de un tratamiento esteroidal con dosis altas (alrededor de 1 mg. de prednisona o equivalente por kilo de peso) habitualmente dura 1 mes o menos. Dosis altas por períodos prolongados no son aconsejables pues los efectos colaterales se hacen intolerables. Si pese al uso de dosis altas no se logró controlar la crisis activa o el enfermo requiere continuar con dosis elevadas para mantener el control de la enfermedad se debe considerar el introducir drogas antirreumáticas de acción lenta u otros inmunosupresores.

EJEMPLOS DE ESQUEMAS DE TERAPIA CON CORTICOESTEROIDES

Esquema

Indicación

Razonamiento

Eficacia

Efectos adversos

ORAL

       

Dosis baja

única diaria (<=10 mg prednisona).

Terapia de mantención.

Dosis "fisiológica"

Suprimir síntomas.

+

+

Dosis moderada

Días alternos

(> 10 mg prednisona).

Manifestaciones no sintomáticas de una enfermedad leve o moderada.

Disminuye algunas reacciones

adversas.

Menor supresión suprarrenal.

++

+

Dosis moderada a alta única y matinal.

Control de enfermedad activa.

Efectiva en muchas enfermedades reumáticas.

Menos reacciones adversas que dosis fraccionadas.

++

++

Dosis

diaria fraccionada.

Control rápido de enfermedad activa.

Más eficaz que a igual dosis única.

+++

+++

Mini pulsos

100-200 mg de prednisona por 3-5 días.

Control rápido de enfermedad grave.

Control más rápido. Permitiría menores dosis de mantención.

+++

++

PARENTERAL

     

Esteroides de depósito.

Uso limitado intramuscular.

Preferible para uso local articular, etc.

Control temporal de la enfermedad.

++

++

Pulsos intravenosos

1-3 g de metilpredniso-lona en 1-5 días.

Enfermedad grave

con compormiso vital o de órganos vitales.

Control rápido de enfermedad grave.

Permitiría disminuir dosis de mantención.

++++

++++

EFECTOS ADVERSOS

La gravedad de los efectos adversos depende de la dosis máxima de corticoide recibida, duración del tratamiento, dosis acumulativa y del tipo de corticoesteroide usado. Una excepción es la supresión del eje hipotálamo-hipofisiario con insuficiencia suprarrenal secundaria, que no se puede predecir sobre estas bases, por lo que en situaciones de emergencia la conducta más prudente será suplementar al enfermo con corticoesteroides.

LOS EFECTOS ADVERSOS EN LA TERAPIA CON CORTICOESTEROIDES SON:

Muy frecuentes y deben anticiparse en todos los enfermos:

Osteoporosis.

  Aumento del apetito.
  Obesidad centrípeta.
  Alteración de la cicatrización de heridas.
  Riesgo de infección elevado.
  Supresión del eje hipotálamo-hipofisiario.
  Detención del crecimiento normal en niños.
Frecuentes:
  Miopatía.
  Osteonecrosis.
  Hipertensión.
  Plétora.
  Piel frágil, estrías, púrpura.
  Edema.
  Hiperlipidemia.
  Síntomas psiquiátricos, euforia.
  Diabetes Mellitus.
  Cataratas subcapsular posterior.
Poco frecuentes, pero importantes de reconocer a tiempo:
  Glaucoma.
  Hipertensión endocraneana benigna.
  Perforación intestinal silenciosa.
  Hemorragia gástrica.
  Alcalosis hipokalémica.
  Coma hiperosmolar no ketótico.
Raras:  
  Pancreatitis.
  Hirsutismo.
  Paniculitis.
  Amenorrea secundaria.
  Impotencia.
  Lipomatosis epidural.
  Alergia a esteroides sintéticos

Algunos efectos adversos de terapia con metilprednisolona iv en mega dosis o Pulsos :

    • Trastornos hidroelectrolitos del Na y K con arritmias ventriculares y muerte súbita.
    • Infecciones graves
    • Hiperglicemia.
    • Pancreatitis.
    • Psicosis aguda.
    • Hemorragia gastro - intestinal.

USO OPTIMO DE LA TERAPIA ESTEROIDAL

Como la frecuencia de efectos indeseables es alta algunas medidas para disminuir estos efectos son:

Supresión del eje hipotálamo hipofisiario:

Usar esteroides de acción corta una vez por las mañanas. Evitar la dexametasona y la betametasona. Lo mejor es usar prednisona o prednisolona o metilprednisolona en días alternos puesto que además de cuidar el eje produce menos pérdida de proteínas, hipertensión, infecciones, aspecto de Cushing y, tal vez, menos diabetes. Un estudio realizado en 279 pacientes demostró que de los enfermos que usaron <5mg de prednisona el 37% respondió a estimulación con CRF y de aquellos que usaron >25mg de prednisona el 25% respondió a CRF, lo que en buenas cuentas es similar. La mayoría de las personas se suprimen si reciben dosis altas por más de 5 días y la supresión puede persistir hasta 2 años después de suspendida la terapia con glucocorticoides.

Infecciones

Los enfermos pueden ser vacunados contra la influenza o pneumococos, habitualmente la vacuna es segura y se logra respuesta protectora de anticuerpos, aunque algunos enfermos con dosis sobre 40 mg son malos respondedores. La infección debe sospecharse siempre frente a un deterioro o cambio agudo del estado clínico del enfermo. Los signos y síntomas habituales de la infección pueden modificarse o no existir como resultado de la inmunosupresión.

Osteoporosis

Suplementar con 1.000 a 1.500 mg de calcio al día. Si hay hipocalciuria añadir vitamina D para mejorar la absorción de calcio. Usar deflazacort un esteroide oral que es menos deletéreo para el hueso.

Pérdida de potasio, retención de sal, hiperglicemia e hipertensión:

Indicar una dieta conveniente. Es importante estar alerta a la aparición de complicaciones para tomar a tiempo las medidas apropiadas.