Dr.Leonardo Guzmán
Dr.Mauricio Ocquetau
Julio, 2001
 
INTRODUCCION

El Linfoma no Hodgkin corresponde a una entidad clínica cuyo desarrollo recién comienza en la actualidad. Sistemas de clasificación que hace 10 años agrupaban a todas las entidades clínicas  han ido desapareciendo con el avance de los sistemas de diagnostico en particular la anatomopatologia y el uso de la Citometria de Flujo para determinar las características celulares.

Existen mas de 20 subtipos de tumores que son incluidos en las clasificaciones actuales , cuyo diagnostico y tratamientos son independientes para cada uno de ellos.

A continuación intentaremos de hacer una actualización de lo que hoy se conoce bajo el nombre de Linfoma No Hodgkin ( LNH ).

ETIOLOGIA

Como se menciono previamente los LNH corresponden a 20 o mas entidades con características morfológicas , inmunofenotipicas , genéticas y clínicas independientes una de otra.

Corresponden a la 6ta causa de muerte relacionada a Cáncer en los EUA. Con sobre 53.000 nuevos casos diagnosticados el año 1999.

La incidencia de estos tumores ha aumentado en los últimos 15 años a cifras cercanas al 50% , parcialmente en relación a pacientes jóvenes con SIDA , en quienes estos tumores tienen alta incidencia. Sin embargo existe un grupo de pacientes mayores de 50 años en quienes también se observa aumento de incidencia , sin que exista una causa clara.

Aunque los LNH se observan en todo el mundo ciertos subtipos son  mas frecuentes  en localización geográficas especificas – Linfoma de Burkitt África Tropical – Linfoma de Células T del Adulto Japón y el Caribe.
 
ETIOLOGIA

Aun la etiología de los LNH es desconocida , sin embargo ciertos estados de inmunodeficiencia adquiridos o congénitos , agentes infecciosos , agentes químicos y físicos , se han asociado a una mayor incidencia de estos tumores.

a) Inmunodeficiencia
En estados de inmunodeficiencia la permanente desregulación inmune , asociado a la exposición crónica de antigenos , aumenta el riesgo de desarrollar LNH secundario. Enfermedades Congénitas como – Sd. Ataxia-Telangectasia , Sd. Wiscott-Aldridge , Sd. Linfoproliferativo asociado a cromosoma X , tienen una alta incidencia de LNH B de alto grado.

De la misma forma inmunodeficiencia asociado a drogas o infecciones también presentan mayor incidencia. Por ejemplo en pacientes post-transplante presentan un riesgo de entre 25-50% mayor de desarrollar LNH en comparación a población general. Caso similar se observa en pacientes VIH cuyo riesgo aumenta en casi 90-100 veces en comparación a la población general.

b)Enfermedades Autoinmunes
Enfermedades tales como el Sd.Sjogren , Tiroiditis de Hashimoto , Enfermedad Celiaca , promueven el desarrollo de tejido linfoide asociado a mucosas ( MALT ) y aumentan el riesgo de LNH tipo B.
No ha sido posible demostrar riesgo similar en pacientes con AR o LES. 

c) Agentes Infecciosos ( además de VIH )
Helicobacter Pylori
La infección por este germen a nivel del estomago conlleva con el desarrollo de gastritis crónica y MALT con alta asociación a Linfoma Gástrico.
Virus Epstein-Barr
Este virus infecta e inmortaliza a los Linfocitos B  , su infección tiene alta asociación con el Linfoma de Burkitt y tumores de células B en pacientes inmunocomprometidos.
HTLV
Retrovirus tipo C originalmente aislado en pacientes con Linfoma de Células T de adulto en USA y Japón. La infección por este virus endémico en ciertas regiones del Caribe y Japón , puede ir de síntomas gripales hasta el desarrollo de Linfomas y Leucemias en adultos.

d) Agentes Químicos y Físicos
Alta incidencia de Linfomas so ha observado en pacientes con exposición a radiaciones intensas ( bomba atómica o explosión de reactores ) , así mismo en pacientes sometidos a Quimioterapia , especialmente con agentes alquilantes , el dasarrollo de estos tumores es mas frecuente.

CLASIFICACION
La clasificación de este grupo de enfermedades ha sido en los últimos años uno de los puntos mas conflictivos. La aparición de la citometria de flujo como método de diagnostico y tipificación de los tumores , permitió el descubrimiento de subtipos cuyo comportamiento era radicalmente diferente a lo que se estipulaba en clasificaciones anteriores.

Por este motivo , la WHO decidió crear una nueva clasificación que incluyera a los nuevos subtipos tumorales  , esta clasificación fue publicada en el año 1997 –

Neoplasias de Cels. B.
Linfoma Linfoblástico precursor de Células B.
Linfoma Linfocitico Pequeño
Leucemia Prolinfocitica
Linfoma Linfoplasmatico
Linfoma Esplénico de zona marginal
Leucemia de Células Velludas
Linfoma Extranodal de la zona marginal
Linfoma de las Células del Manto
Linfoma Folicular
Linfoma Nodal de la zona marginal
Linfoma Difuso de Células Grandes
Linfoma de Burkitt
Plasmocitoma
Mieloma Múltiple
Neoplasias de Cels. T.
Leucemia Promielocitica
Leucemia Linfocitica de Células Grandes
Leucemia de Células NK
Linfoma extranodal nasal
Mucosis Fungoide
Linfoma Primario Cutáneo Anaplastico de Células Grandes
Linfoma Subcutáneo tipo Paniculitis
Linfoma Intestinal
Linfoma Hepato Esplénico
Linfoma AngioInmunoblastico
Linfoma Periférico
Linfoma Anaplastico de Células Grandes , tipo sistémico
Linfoma de Células T del Adulto.

A continuación describiré las presentaciones de algunos de los tipos tumorales mencionados en la clasificación anterior –

a) Linfoma Linfocitico Pequeño
En los EU y Europa sobre el 90% de estos tumores se manifiestan como leucemia crónica y solo un 5% solo desarrollan linfoma sin componentes leucémicos. Típicamente pacientes adulto mayor , con compromiso de medula ósea y periférico al momento del   diagnostico ; se pueden observar además hepatoesplenomegalia y linfoadenopatias.

Aunque la diseminación de la enfermedad es el mejor predictor de sobrevida , las anomalías cromosomicas y de inmunofenotipo también influyen en la sobrevida final.Se observan frecuentemente en estos pacientes fenómenos asociados como anemia hemolítica o trombocitopenia. Cerca del 5% de estos pacientes tendrán transformación a linfomas agresivos el cual es fatal a lo 3 años en el 95% de los pacientes. Sobrevida general es de aprox. 10 años.

b) Linfoma MALT B de Bajo grado
La mayoría de los linfomas gástricos de bajo grado y cerca del 50% de todas las neoplasias linfoides gástricas son del tipo MALT. Cerca del 40% de los linfomas orbitarios , tiroideos , pulmonares y de glándulas salivales  corresponden a este tipo tumoral.

El sustrato para el desarrollo de este tipo de tumores corresponde a la inflamación crónica iniciada por una enfermedad auto inmune o infección ( Sd.Sjögren – H.pylori ).
En lo general son tumores de buen pronóstico , con sobrevida cercana al 80% a los cinco años.

c)Linfoma Difuso de Células B
Sobre un 30% de los LNH en adultos corresponden a este tipo histológico. Su edad de presentación media es de 60 años.
Estos pacientes presentan únicas o múltiples masas de crecimiento rápido es sitios nodales o extranodales  ( mas frecuente – Gástrico , aunque también se observa a nivel de SNC , hueso , riñón y testículo ). Son tumores agresivos pero potencialmente curables con terapia agresiva.

 d)Linfoma Periférico de Células T
Corresponden aprox. al 10% de los LNH.
Su forma de presentación corresponde inicialmente a una enfermedad diseminada , con eosinofilia , prurito , adenopatías , con compromiso hepático y esplénico.

El curso de la enfermedad por lo general es agresivo , es potencialmente curable con QT agresiva , pero tiende a la recaída con mayor frecuencia que el Linfoma Difuso de Cels. B.

 e) Linfoma/ Leucemia de Células T del Adulto
Pacientes con esta enfermedad en un 90% de los casos presentan títulos detectables de Ac contra HTLV-1. Se presenta frecuentemente en Japón , aunque también se observan focos endémicos en el Caribe y EUA.

Su presentación mas común corresponde a una enfermedad agresiva con leucocitosis  , hepatoesplenomegalia , hipercalcemia y lesiones líticas a nivel óseo. Sobrevida por lo general es de pocos meses.

Menos frecuente se observa una forma crónica de esta enfermedad , sin leucocitosis ni hipercalcemia. Su sobrevida es algo mayor .

ETAPIFICACION Y PRONOSTICO

En la actualidad no existe un sistema de etapificación propio para los LNH , de esta forma los pacientes son ubicados en diferentes estadios según la clasificación de Ann Arbor , utilizada originalmente para pacientes con Linfoma de Hodgkin.
Sistema de Etapificacion Ann Arbor

Etapa I   Compromiso de una región linfática única ( I ) o un órgano extralinfatico único (IE).

Etapa II Compromiso de dos o mas regiones linfáticas en el mismo lado del diafragma(II) o compromiso localizado de un órgano extralinfatico(IIE).

Etapa III Compromiso de regiones linfáticas en ambos lados del diafragma(III) , compromiso localizado de órgano extralinfatico(IIIE) , compromiso esplénico(IIIS) o ambos (IIIES).

Etapa IV Compromiso difuso o diseminado de dos o mas órganos extralinfaticos con o sin compromiso ganglionar.

La presencia de síntomas agregados se debe incluir como A – Sin síntomas B – fiebre , sudoración, baja de peso de del 10% de peso corporal.

Pronóstico

Debido a que los patrones de diseminación de la Enf de Hodgkin son distintos a los del LNH , la clasificación de Ann Arbor antes mencionada es poco especifica para identificar a los subgrupos de pacientes con LNH.
Por este motivo se publico en el año 1993 en NEJM 329:987 un nuevo sistema pronóstico de aplicación universal.
Este sistema incluye –
Edad  Menor de 60 v/s > 60
LDH Normal v/s > Normal
Performance Status 0 o 1 v/s 2 a 4
Etapa I o II v/s III o IV
Compromiso extranodal 1 sitio v/s > 1 sitio
 

Grupo de Riesgo
Fact de Riesgo
Distr de Casos
Rango de Respuesta
Sobrevida 5a
( Todas las edades )          
Bajo*
0,1
35
87
73
Bajo-Intermedio* 
2
27
67
51
Alto-Intermedio*
3
22
55
43
Alto*
4,5
16
44
26
*en porcentajes

Estudio de etapificación y pronóstico
Historia y Examen Físico

Debe incluir duración y rango de crecimiento de linfonodos , la presencia o ausencia de fiebre , sudoración nocturna , y/o baja de peso. Además preguntar por dolores óseos , síntomas gastrointestinales.

En el examen tratar de precisar  presencia de linfonodos , tamaño y características. Hepatoesplenomegalia.

En pacientes con  compromiso de senos paranasales u orbita siempre tomar LCR debido al alto riesgo en estos pacientes de desarrollar compromiso de SNC.

Laboratorio

Análisis de Hemograma y perfil bioquimico pueden mostrar información adicional – Pancitopenia – Compromiso de Medula Ósea , - Insuficiencia Renal – Compresión de uréteres por enfermedad retroperitoneal , - Alteración de pruebas hepáticas – Infiltración hepática.

Imágenes

En la actualidad la etapificación de este tipo de tumores se asocia directamente a lo observado en las imágenes , específicamente TAC , debido a la alta resolución y su capacidad de mostrar sitios comúnmente difíciles de observar en otro tipo de exámenes ( mediastino , retroperitoneo ).

RNM – Reservada para confirmar compromiso de Cerebro o Medula Espinal.

Cintigrama – Utilizados principalmente en pacientes con alta sospecha en quienes no se observa tumor evidente . El Cintigrama con Galio 67 es positivo en el 95% de los linfomas de alto grado y en cerca del 50% de los linfomas indolentes o de bajo grado.
Biopsia de Medula Ósea - Su utilidad actual esta en la etapificación de este tipo de tumores ,debido a que el compromiso de medula ósea es de peor pronóstico..

Estudio Molecular - Recientes técnicas como la Citometria de Flujo han permitido no solo confirmar o diagnosticar subtipos de linfomas gracias a la presencia de anticuerpos específicos a antigenos celulares sino que además permiten el seguimiento y la detección de enfermedad residual en pacientes en tratamiento o seguimiento.

En la actualidad , esta técnica es parte del diagnostico en cualquier paciente con sospecha de LNH.
 

TRATAMIENTO

El acercamiento terapéutico a este tipo de Linfomas dependiera del tipo específico de tumor, el estadio de la enfermedad, el pronóstico y status del paciente.

El tratamiento para linfomas indolentes como el Linfoma Folicular, incluyen no dar terapia con seguimiento cercano, Radioterapia únicamente, Quimioterapia con monodrogas. Pacientes con Linfomas agresivos tales como el  Linfoma Difuso de células B requieren de Quimioterapias con drogas múltiples asociado a Radioterapia. Agregándose en algunos casos la profilaxis a SNC.

El tipo de esquema específico y drogas utilizadas corresponde a enfrentamiento del especialista.


BIBLIOGRAFIA

1.David N.Liebowitz,MD,Stephanie F.Williams,MD. Lymphomas. Seminars in Oncology  1998;25:No4.

2. Dirk Hasenclever, Ph.D., Volker Diehl , M.D. .   A prognostic score for advanced hodgkin´s disease. NEJM 1998;339:1506-1514.

3.James O.Armitage, M.D. . Treatment of Non-Hodgkin´s Lymphoma. NEJM 1993;328:1023-1029.

4.Up to Date Versión 9.1, 2001.

5.Cecil – Textbook of Medicine. W.B. Saunders. 21st edition. 2000;179:962-926.